Guia de Terapéutica Antimicrobiana 2018 por Josep Mensa /Josep Gatell / Jose Garcia - muestra HTML

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MICROORGANISMOS SEGÚN TINCIÓN DE GRAM

BACILO GRAM NEGATIVO

SI

E. coli 2, Klebsiella, Enterobacter 3, 4

Aerobio1

Oxidasa (–) Citrobacter 5 , Serratia 4 , Proteus 6 , Providencia 4 ,

¿Fermen-

Morganella 4 , Salmonella, Shigella, Yersinia,

tador de la

NO

Acinetobacter, Stenotrophomonas

lactosa?

Oxidasa (+) Pseudomonas, Aeromonas, Achromobacter,

Burkholderia, Vibrio 7

Anaerobio Bacteroides, Prevotella , Fusobacterium, Porphyromonas

Exigente

Capnocytophaga, Haemophilus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella, Legionella,

Pasteurella, Campylobacter 7 , Helicobacter 7

COCO GRAM NEGATIVO

Aerobio

Neisseria, Moraxella

Anaerobio Veillonella

COCO GRAM POSITIVO

Aerobio1, Coagulasa (+) S. aureus

agrupado en

racimos o

S. epidermidis, S. haemolyticus,

tétradas (esta- Coagulasa (–) S. saprophyticus (novobiocina R),

filococos)

S. lugdunensis (penicilina S)

Hemólisis

completa

S. pyogenes (grupo A), S. agalactiae (grupo B),

(ß) (Ag de

S. dysgalactiae (grupo C), S. canis (grupo G)

Lancefield) Grupo S. anginosus (grupos A, C, G , F ó Ø)

¿grupo?

Aerobio1,

Optoquina S S. pneumoniae

agrupado en

cadenas o

Estreptococos grupo viridans (S. mitis,

parejas (es-

Optoquina R

S. mutans, S. salivarius)

treptococos)

Hemólisis

S. bovis (bilis-esculina+, PYR–), Gemella

parcial (α) o no

Leuconostoc, Pediococcus (vancomicina R)

hemólisis

Enterococcus E. faecalis (ampicilina S, vancomicina S)

(bilis-esculi- E. faecium (ampicilina R, vancomicina S)

na+, PYR+) E. gallinarum, E. casseliflavus y

E. flavescens (vancomicina R, teicoplanina S)

Anaerobio Peptococcus, Peptostreptococcus

Exigente

Abiotrophia, Granulicatella

BACILO GRAM POSITIVO

Aerobio

Bacillus (esporulado), Corynebacterium, Gardnerella (gram variable),

Erysipelotrix, Listeria, Nocardia 8 , Rhodococcus

Anaerobio Clostridium (esporulado), Actinomyces, Propionibacterium

Bifidobacterium, Eubacterium

R=resistente. S=sensible. 1Aerobios o anaerobios facultativos. 210-15% fermentadores lentos. 3Fermenta-

ción de la lactosa variable según especie. 4Produce betalactamasa crómosómica AmpC inducible. 5Pro-

duce betalactamasa crómosómica AmpC inducible (excepto C. koseri). 6Produce betalactamasa crómosó-

mica AmpC inducible (excepto P. mirabilis). 7Bacilos curvos. 8Bacilos ramificados

GUÍA DE TERAPÉUTICA

ANTIMICROBIANA 2018

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GUÍA DE TERAPÉUTICA

ANTIMICROBIANA 2018

AUTORES

JOSEP MENSA PUEYO

Consultor, Servicio de Infecciones, Hospital Clínic, Barcelona

JOSEP M.a GATELL ARTIGAS

Consultor Senior, Servicio de Infecciones, Hospital Clínic. Catedrático

de Medicina, Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona,

Barcelona

JOSÉ ELÍAS GARCÍA SÁNCHEZ

Jefe de Servicio. Servicio de Microbiología, Hospital Universitario de

Salamanca. Catedrático de Microbiología, Universidad de Salamanca,

Salamanca

ERRNVPHGLFRVRUJ

Secretarios de redacción:

M.a CARME ESCOFET MATA

Médico. Ediciones Escofet Zamora, S. L., Barcelona

LAURA ZAMORA TALLÓ

Médico. Ediciones Escofet Zamora, S. L., Barcelona

Advertencia. Los autores han hecho todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que

las indicaciones y las dosis que figuran en el libro son las correctas y las generalmente

recomendadas por las autoridades sanitarias y la literatura médica, en el momento de la

publicación del libro.

Sin embargo, queremos advertir a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las

informaciones que, de forma periódica, proporcionan las autoridades sanitarias y los fabri-

cantes de los productos, y que no podemos hacernos responsables de las consecuencias

que pudieran derivarse de cualquier error en el texto que haya podido pasar inadvertido.

Finalmente, cuando para el manejo o tratamiento de una determinada situación haya más de

una opción admitida, las recomendaciones del libro representan exclusivamente las prefe-

rencias de los autores, sin que ello indique que otras opciones no puedan ser igualmente

eficaces o recomendables.

Ediciones anuales desde 1991

"Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de

esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción pre-

vista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.cedro.

org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra".

Editorial Antares®

© Ediciones Escofet Zamora, S. L.

J. Verdaguer, 97-99, 3 - 08750 - Molins de Rei (Barcelona-España)

ISBN: 978-84-88825-24-7

Depósito Legal: B 1266-2018

Composición, compaginación: Ediciones Escofet Zamora, S. L.

Diseño de portada: Eva Riu

Impresión: TesiGRAF (Barcelona- España)

COLABORADORES

COLABORADORES

CAPÍTULO 1

Coordinación: JOSÉ ANTONIO MARTÍNEZ-MARTÍNEZ, Consultor Senior, Servicio de Infec-

ciones, Hospital Clínic, Barcelona. ESTHER LÓPEZ SUÑÉ, Farmacéutica Especialista, Servicio

de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona.

Helena Anglada Martínez, Farmacéutico. Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona. José

Ramón Azanza Perea, Director del Área de Enfermedades Infecciosas, Clínica Universitaria de

Navarra. Profesor Agregado de Farmacología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Na-

varra. Quique Bassat Orellana, MD, PHD, ISGlobal, Barcelona Ctr. Int. Health Res. (CRESIB),

Hospital Clínic - Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain. Centro de Investigação em Saúde de

Manhiça (CISM), Maputo, Mozambique. ICREA, Pg. Lluís Companys 23, 08010 Barcelona, Spain.

Pediatric Infectious Diseases Unit, Pediatrics Department, Hospital Sant Joan de Déu (Universitat

de Barcelona), Barcelona, Spain. José L. Blanco Arévalo, Consultor, Servicio de Infecciones,

Hospital Clínic, Barcelona. Esther Carcelero Sanmartín, Residente de Farmacia Hospitalaria,

Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona. David García Marco. Jefe de Sección. Servi-

cio de Farmacia. HN parapléjicos. Leocadio Rafael López Giménez. Farmacéutico Especia-

lista , Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Cruces, Barakaldo. Mireia Mensa Vendrell,

Residente de Farmacia Hospitalaria, Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona. M.a Jesús

Pinazo, MD, PhD. Servicio de Salud Internacional. Hospital Clínic. Instituto de Salud Global de

Barcelona. Meritxell Pujal Herranz, Farmacèutica. Especialista en Farmàcia Hospitalària. Ser-

vicio de Farmàcia. Consorci Sanitari de Terrassa. Natalia Rodriguez Valero, MD, Servicio de

Salud Internacional. Hospital Clínic Barcelona. Instituto de Salud Global de Barcelona. Begoña

San José Ruiz. Farmacéutico Especialista , Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Cru-

ces, Barakaldo. Dolores Soy Munné, Consultor. Especialista Farmacia Hospitalaria, Servicio

de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona. Montserrat Tuset Creus, Farmacéutico Consultor 1.

Servicio de Farmacia, Hospital Clínic, Barcelona.

CAPÍTULO 2

Coordinación: JOSÉ BARBERÁN LÓPEZ, Médico, Hospital Universitario Monte Príncipe, Uni-

versidad San Pablo CEU. FRANCESC MARCO REVERTÉ, Consultor, Servicio de Microbiolo-

gía, Hospital Clínic, Barcelona. EMILIO LETANG JIMÉNEZ DE ANTA, MD, PHD, Assistant

Research Professor. ISGlobal, Barcelona Ctr. Int. Health Res. (CRESIB), Hospital Clínic - Universitat

de Barcelona, Barcelona, Spain.

Bacterias: Jordi Bosch Mestres, Consultor, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic, Barcelo-

na. Olaia Cores Calvo, FEA, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca. Jorge del Ro-

mero Guerrero, Director Unidad VIH/otras ITS. Centro Sanitario Sandoval, Madrid. M.a José

Fresnadillo Martínez, Profesor contratado, Doctor en Microbiología Médica, Universidad

de Salamanca, Salamanca. M.a Inmaculada García García, FEA, Hospital Universitario de

Salamanca, Salamanca. Enrique García Sánchez, Profesor Titular de Microbiología Médica,

Universidad de Salamanca, Salamanca. M. a Angeles Guerrero León, Médico Colaborador,

Servicio de Infecciones, Hospital Clínic, Barcelona. Juan Carlos Hurtado Negreiros, Médico

Residente, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic, Barcelona. Nieves Larosa. Servicio de

Microbiología. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. Ignacio Trujillano Martín, Profesor Titu-

lar de Microbiología Médica, Universidad de Salamanca, Salamanca. Andrea Vergara, Resi-

dente, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic, Barcelona. Mar Vera García. Unidad VIH/

V

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VI COLABORADORES

otras ITS. Centro Sanitario Sandoval, Madrid. Jordi Vila Estapé, Consultor Senior, Servicio

de Microbiología, Hospital Clínic. Profesor Titular, Departamento de Microbiología, Universidad

de Barcelona, Barcelona. Yuliya Zboromyrska, Residente, Servicio de Microbiología, Hospital

Clínic, Barcelona.

Micobacterias: Juliá González Martín, Consultor, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic,

Barcelona. Griselda Tudó Vilanova, Investigador, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic,

IDIBAPS, Barcelona.

Virus: Miguel Julián Martínez Yoldi, Consultor, Servicio de Microbiología, Hospital Clínic, Bar-

celona. Montserrat Laguno Centeno, Médico Colaborador, Servicio de Infecciones, Hospital

Clínic, Barcelona M.a Angeles Marco, Jefe de Sección de Virología, Servicio de Microbiología,

Hospital Clínic, Barcelona

Hongos: Izaskun Alejo Cancho, Residente. Servicio de Microbiología. Hospital Clínic, Barce-

lona.

Parásitos: Miriam Alvárez, Profesor Asociado, Departamento de Farmacología, Anatomía Pato-

lógica y Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona. Antonia Calvo, Médi-

co Especialista Medicina Tropical, Hospital Clínic. Barcelona. Alexy Incarte Portillo, Médico

Especialista, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínic. Barcelona. Irene Losada Galván,

MD, Servicio Salud Internacional Hospital Clínic. Instituto de Salud Global de Barcelona. María F.

Ramírez Hidalgo, Médico Residente, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Lleida. Médico

Especialista, Barcelona Institute for Global Health - Campus Clínic. Hospital Clínic - Universitat

de Barcelona.

CAPÍTULO 3

Coordinación: ALEJANDRO SORIANO VILADOMIU, Consultor, Servicio de Infecciones,

Hospital Clínic, Barcelona. FRANCESC VIDAL MARSAL, Jefe de Sección, Unidad de Infeccio-

nes, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Joan XXIII. Catedrático Titular, Departa-

mento de Medicina, Universidad Rovira i Virgili, Tarragona. DANIEL GARCÍA GIL, Facultativo

Especialista de Área, Unidad de Gestión Clínica de Medicina Interna, Hospital Universitario Puerta

del Mar, Cádiz. PEDRO LLINARES MONDEJAR, Jefe de la Unidad de Enfermedades Infeccio-

sas, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña. MIGUEL MARCOS MARTÍN,

Médico Adjunto, Servicio de Medicina Interna II, Hospital Universitario de Salamanca

Ramón Adalia Bartolomé, Especialista Senior, Unidad de Cuidados Intensivos de Cirugía, Hos-

pital Clínic, Barcelona. Juan Ambrosioni, Médico Especialista, Servicio de Enfermedades In-

fecciosas, Hospital Clínic, Barcelona. Marta Arroyo Gallego. Médico Residente, Servicio de

Medicina Interna, Hospital del Henares. Coslada. Madrid. Rosa M.ª Bautista Salinas, Médico

Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas.

Antonia Calvo Cano, Servicio de Salud Internacional. Hospital Clínic, Barcelona. Francisco

Javier Candel González, Especialista en Microbiología Clínica. Médico Adjunto. Servicio de

Urgencias, Hospital Clínico San Carlos. Madrid. Celia Cardozo Espínola, Médico Especialis-

ta, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínic, Barcelona. Pedro Castro, Especialista Senior,

Área de Vigilancia Intensiva, Hospital Clínic, Barcelona. Nazaret Cobos Trigueros, Becaria

Fundación Privada Máximo Soriano Jiménez. Médico del Servicio de Infecciones, Hospital Clínic,

Barcelona. Laura Isabel Comin Novella, Especialista, Cirugía General, Hospital General de

Teruel Obispo Polanco, Teruel. Cristina de la Calle Cabrera, Médico Especialista, Servicio de

Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona. Ana del Río Bueno, Especialista Senior,

Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona. Belén Domínguez Fuen-

tes, Especialista en Medicina Interna, Servicio de Urgencias, Hospital Universitario Puerto Real,

Cádiz. Carmen Fariñas Alvárez, Jefe de la Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital

Universitario Marqués de Valdecilla, Santander. Csaba Fehér, Médico Especialista, Servicio de

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COLABORADORES VII

Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona. María Fernández López, Médico Resi-

dente, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Fuenlabrada. Madrid. Elisa García Vázquez,

Médico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Infecciones. Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia.

Carol García Vidal. Especialista Senior, Servicio de Infecciones, Hospital Clinic, Barcelona.

Joaquín Gómez Gómez, Jefe de Servicio, Servicio de Medicina Interna, Infecciones. Hospital

Virgen de la Arrixaca, Murcia. Juan Luis Gómez Sirvent, Jefe de Sección de Infecciones,

Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife. Tenerife. José M.a Grau, Consultor

Senior, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínic, Barcelona. José Hernández Rodriguez,

Consultor, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic. Barcelona. Cristian Herre-

ra Flores, Médico, Hospital Universitario, Salamanca. Juan Emilio Losa García, Médico

Especialista, Fundación Hospital de Alcorcón, Área de Medicina, Unidad de Medicina Interna,

Alcorcón (Madrid). Daniel Marín Dueñas, Residente de Medicina Interna. Hospital de Jerez

de la Frontera. Cádiz. María Martínez Colubi, Médico Residente, Servicio de Medicina Interna

IV, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. José César Milisenda, Médico Especialista, Servicio

de Medicina Interna, Hospital Clínic, Barcelona. Laura Morata Ruiz, Médico Especialista, Ser-

vicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic, Barcelona. Mar Ortega Romero, Médico

Especialista, Servicio de Infecciones, Hospital Clínic, Barcelona. Silvio Ragozzino, Médico

Especialista, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico. Salamanca. Francisca Sánchez

Martínez, Médico Especialista, Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital del Mar, Barce-

lona. Efrén Sánchez Vidal, Médico Adjunto, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Complejo

Hospitalario Universitario A Coruña. Pablo Segovia Alonso, Residente de Medicina Interna,

Hospital Clínico Universitario, Salamanca. Regino Serrano Heranz, Jefe de Servicio. Servicio

de Medicina Interna, Hospital del Henares. Coslada. Madrid. Mercedes Suárez Cabrera, Mé-

dico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las

Palmas. Adrián Tellez, Médico Residente, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínic, Barce-

lona. María Velasco Arribas, Médico Especialista, Sección de Infecciones, Medicina Interna,

Fundación Hospital Alcorcón, Alcorcón (Madrid). Marc Xipell Font, Médico Residente, Servicio

de Nefrología, Hospital Clinic, Barcelona.

CAPÍTULO 4

Eva Borrás López, Dirección General de Salud Pública. Agencia de Salud Pública de Catalunya.

Departamento de Salud. Generalitat de Catalunya. CIBER Epidemiología y Salud Pública, Barcelo-

na. Angela Domínguez García, Departamento de Medicina Preventiva. Facultad de Medicina.

Universidad de Barcelona. CIBER Epidemiología y Salud Pública, Barcelona

CAPÍTULO 5

Ana Vilella Morató, Consultor, Servicio de Medicina Preventiva, Hospital Clínic, Barcelona

CAPÍTULO 6

Mireia Arnedo Valero, Investigadora Miquel Servet, IDIBAPS. Laboratorio de Retrovirología e

Inmunopatogenia Viral, Barcelona. Claudia Fortuny Guasch, Médico Adjunto, Servicio de

Pediatría, Hospital Sant Joan de Deu, Barcelona. Felipe García, Consultor Senior, Servicio de

Infecciones, Hospital Clínic, Barcelona. Ana González, Servicio de Infecciones, Hospital Clínic,

Barcelona. Josep Mallolas Masferrer, Jefe de Sección, Servicio de Infecciones, Hospital Clí-

nic, Barcelona. Esteban Martínez Chamorro, Consultor, Servicio de Infecciones. Hospital

Clínic, Barcelona. María Martínez Rebollar, Médico Colaborador, Servicio de Infecciones,

Hospital Clínic, Barcelona

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INTRODUCCIÓN A LA EDICIÓN DE 2014

INTRODUCCIÓN A LA EDICIÓN DE 2018

Con la aparición de esta edición de la "GUÍA DE TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA" seguimos

cumpliendo nuestro compromiso de actualizarla y renovarla con periodicidad anual desde

el año 1991. Agradecemos la buena acogida que le han dispensando nuestros colegas,

de quienes hemos valorado concienzudamente todas sus observaciones, sugerencias y

críticas.

En el capítulo 1 se describen las dosis y características (espectro, farmacocinética, dosificación

en situaciones especiales y efectos secundarios) de todos los antimicrobianos clasificados

en orden alfabético. Al principio del capítulo se ofrece información sobre el mecanismo de

acción, mecanismo de resistencia, efectos secundarios y espectro (tablas) de las principales

familias de antimicrobianos. Hemos incluido los fármacos comercializados en el merca-

do español y, además, algunos no comercializados atendiendo a su utilidad y posibilidad

de obtenerlos a través del Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de

Sanidad y Consumo. Con frecuencia los datos de la literatura médica referidos a la acti-

vidad intrínseca y a parámetros de farmacocinética son muy divergentes. En estos casos

hemos procurado reflejar los valores medios comunicados en las publicaciones que hemos

juzgado más importantes. En la presente edición hemos ampliado la información sobre

el espectro antibacteriano de los distintos fármacos, hemos incluido una descripción de

las diferentes vías de administración (inhalatoria, intratecal o intraventricular, intravítrea

e intraabdominal) y hemos ampliado la información respecto a las dosis en pacientes en

hemodiálisis, diálisis peritoneal y TRRC. Al final de cada antimicrobiano se recogen los

nombres y presentaciones comercializadas.

Al final del capítulo se describen, en forma de tablas: los principales antisépticos, los antibió-

ticos de aplicación tópica, las dosis que se deben administrar por vía oftálmica tópica, sub-

conjuntival o intravítrea, la administración de antibióticos por vía inhalatoria y la difusión

de antimicrobianos al LCR y, por último, se comentan las indicaciones de diversos fármacos

que se emplean en patología infecciosa, pero no tienen actividad antimicrobiana y se revisa

la posible inmunodepresión asociada al empleo de diferentes anticuerpos monoclonales.

En el capítulo 2 se describen el tratamiento de elección y las posibles alternativas terapéuticas

de todos los microorganismos que producen enfermedad en el hombre. Cuando no se

menciona la dosis, debe asumirse que es la habitual para el antibiótico recomendado (v.

"Descripción de agentes específicos" en el cap. 1). Se incluye además información sobre los

métodos de diagnóstico de la infección. Con el fin de facilitar la búsqueda, se han clasifi-

cado todos los microorganismos por orden alfabético. Se han incluido nuevos microorga-

nismos, se ha adaptado la taxonomía a los cambios más recientes y se han adecuado los

tratamientos a la situación actual de sensibilidad microbiana. Cuando la sensibilidad del

microorganismo es poco predecible o falta experiencia se indica la necesidad de confirmar

las recomendaciones con la práctica de un antibiograma. Se incluye, además, información

epidemiológica de interés, de la mayoría de microorganismos.

En el capítulo 3 se describen la etiología, las pruebas que pueden emplearse para el diagnós-

tico y el tratamiento empírico de un gran número de síndromes de causa infecciosa. En

esta edición varios de los síndromes se han reescrito y se ha añadido información sobre

infección de prótesis vasculares y sobre dispositivos de estimulación cardíaca.

El capítulo 4 está dedicado a la prevención de las infecciones. Se exponen, en orden alfabéti-

IX

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X

INTRODUCCIÓN

co, las enfermedades que pueden prevenirse con quimioprofilaxis. Se detallan las interven-

ciones quirúrgicas en las que existe indicación de profilaxis con antibióticos, se describen

las vacunas e inmunoglobulinas disponibles, así como sus indicaciones, y, por último, se

mencionan los tipos de aislamientos y sus indicaciones.

En el capítulo 5 se exponen las recomendaciones que deben seguir los viajeros a países tro-

picales. En las situaciones en las que se requiere quimioprofilaxis (diarrea del viajero, palu-

dismo) o vacunación se remite al lector al capítulo 4.

El capítulo 6 está dedicado al sida. En forma esquemática se mencionan los criterios para el

diagnóstico, el control de los pacientes, la profilaxis de las infecciones oportunistas y el

tratamiento antirretroviral.

Agradecemos a la Sra. Carmen Mensa su inestimable labor de secretariado.

Barcelona, febrero de 2018

LOS AUTORES

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PRÓLOGO

PRÓLOGO

Entre los principios de la práctica médica, he defendido a ultranza la necesidad de que los

profesionales de Medicina general, comunitaria o familiar adquieran y mantengan la capa-

cidad de reconocer en el paciente la existencia de una o varias enfermedades (diagnóstico),

así como de establecer su pronóstico, tratamiento y profilaxis.

Si nos circunscribimos al tratamiento, el empleo de medicamentos constituye su capítulo

fundamental. Cuando el clínico práctico recurre al uso de fármacos, atenderá a una serie

de principios, entre los que destacan los siguientes: a) la terapéutica medicamentosa está

justificada cuando los beneficios derivados de ella superen los posibles riesgos que su ins-

tauración comporta; b) aunque el tratamiento etiológico (p. ej., antibióticos en un proceso

infeccioso) es esencial, no debe desestimarse la importancia clínica de la terapia sintomá-

tica (aliviar la fiebre o tratar el shock séptico, en el ejemplo anterior); c) es prudente rehuir

las asociaciones medicamentosas, a menos que su empleo esté plenamente justificado

(p. ej., por la necesidad de conseguir un sinergismo) y sean perfectamente conocidas las

eventuales interacciones adversas; d) procede conocer a fondo los grupos farmacológicos

más importantes para la práctica clínica, tales como glucocorticoides, antibióticos, diuréti-

cos y cardiotónicos; e) es prudente que el médico práctico emplee un número reducido de

medicamentos al objeto de que le sea más fácil familiarizarse con ellos y pueda obtener

una amplia experiencia personal en su uso, y f) por último, es preciso tener presentes

los principales conceptos de la farmacología clínica, condición imprescindible para que la

terapéutica medicamentosa constituya una actividad inteligente con las características de

obtener los máximos beneficios con el menor riesgo posible.

Conocer a fondo el capítulo de los antibióticos constituye prácticamente una utopía. Recordar

todos los detalles del tratamiento antimicrobiano es una imposibilidad. El descubrimiento

de nuevos agentes etiológicos responsables de sendas enfermedades infecciosas y el es-

pectacular progreso farmacológico de este capítulo han desbordado hace tiempo la capa-

cidad memorística del médico. ¿Cual es la reacción del profesional de la Medicina práctica

ante tal avalancha de conocimientos?. Mi impresión personal al respecto es relativamente

pesimista, pues considero que mayoritariamente existe una renuncia a una conducta tera-

péutica racional, caracterizada por los principios antes señalados.

Para aquellos profesionales de la Medicina que siguen luchando por una práctica con la mayor

corrección científica posible y, por ende, con la máxima eficacia deseable, puede ser de

gran utilidad en este terreno la presente GUÍA DE TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA que

me complazco en prologar.

Los Dres. Mensa, Gatell, Prats y Jiménez de Anta de los Servicios de Enfermedades Infeccio-

sas y de Microbiología del Hospital Clínic de Barcelona y del Servicio de Microbiología del

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, y sus colaboradores han cumplido con

creces su compromiso que enunciaban en la Introducción a la 1.a edición de esta GUÍA. En

aquel momento expresaban con firmeza su intención de realizar actualizaciones periódicos

de la misma. Las sucesivas ediciones han ido apareciendo con una periodicidad anual, y

cada una de ellas se ha visto sensiblemente perfeccionada respecto a la anterior, Así, los

dos capítulos que constituyen en núcleo fundamental de la GUÍA, es decir, los referentes

a los fármacos antibacterianos y a los agentes infecciosos, siguen reflejando el improbo

esfuerzo realizado previamente a la hora de recoger tanta información útil y sintetizarla

XI

ERRNVPHGLFRVRUJ

XII PRÓLOGO

adecuadamente, a la vez que han sido adecuadamente actualizados.

Considero de gran utilidad el capítulo en el que figuran los nombres comerciales y las formas

de presentación de todos los principios activos que se mencionan en la GUÍA.

En el prólogo a la 1.a edición mostraba mi convencimiento sobre el éxito que iba a tener esta

GUÍA entre la clase médica hispana. Mi pronóstico fue acertado, pues la aparición nuevas

ediciones en tan breve plazo constituye un argumento irrefutable de ello. Y si los autores

siguen cumpliendo su compromiso de actualizaciones futuras de cuya seriedad nos acaban

de ofrecer una sólida prueba, la GUÍA se va a convertir en un clásico de la bibliografía

médica nacional.

Prof. C. Rozman, 1992

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PREFACIO A LA PRIMERA EDICIÓN

La oportunidad de hacer el prefacio de la GUÍA DE TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA consti-

tuye un motivo de especial satisfacción. El libro reúne una serie de características que lo

configuran como un manual de consulta obligada en España por cuantos se interesan por

la correcta utilización de la terapéutica antiinfecciosa.

Al aparecer la primera edición, muchos pudieron preguntarse: ¿por qué un nuevo texto sobre

terapéutica antimicrobiana?. Pero el nuevo libro difiere fundamentalmente de los grandes

tratados clásicos y también de los manuales de bolsillo de amplio uso, de origen norteame-

ricano, que han sido traducidos al castellano.

Mensa, Gatell, Prats y Jiménez de Anta y sus colaboradores constituyen un grupo de trabajo

de reconocida trayectoria en el campo de las enfermedades infecciosas y la microbiología:

joven, dinámico, creativo, interdisciplinar y con una fuerte cohesión interna. Estas caracte-

rísticas se reflejan en el libro que, a diferencia de otros textos de muchos autores, tiene una

unidad doctrinal envidiable.

Por otra parte, la deliberada intención de que el texto sea un manual de bolsillo, de uso diario

en la consulta, se beneficia de la experiencia española. Si la medicina es universal, no es

menos cierto que las infecciones tienen en nuestro país algunas características, etiológi-

cas o de resistencias a antimicrobianos por ejemplo, que no coinciden plenamente con la

experiencia anglosajona. El libro, resultado de la experiencia diaria en el Hospital Clínic y

en Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona, responde así a las necesidades y situaciones que

afrontan los médicos españoles, tanto en asistencia primaria como, sobre todo, en el ám-

bito hospitalario y de las diferentes especialidades. Los autores, por otra parte, no rehuyen

el compromiso de pronunciarse sobre tratamientos etiológicos o empíricos, eligiendo en

cada caso de forma acorde a su amplia experiencia.

Un mérito fundamental y aparentemente oculto de la GUÍA es la impresionante y exhaustiva

revisión bibliográfica que hay detrás de las presentaciones y propuestas que se exponen.

La doctrina planteada obtiene su coherencia de la información científica más actualizada

El pronóstico inicial de actualización periódica, aspecto fundamental y necesario de un libro

de estas características, se cumple al haber ido apareciendo las sucesivas ediciones con

periodicidad anual. La información y novedades que se acumulan continuamente en este

campo precisan esta permanente actualización, que los autores se han comprometido a

realizar aceptando un serio reto, pero prestando con ello un gran servicio al usuario.

Auguramos sin ninguna duda un brillante futuro a la nueva edición de la "GUÍA DE TERA-

PÉUTICA ANTIMICROBIANA" y estamos seguros de que el libro se convertirá en un texto

clásico cuyo manejo en la práctica médica sinceramente aconsejamos.

A. Rodríguez Torres, 1991

XIII

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ABREVIATURAS MÁS FRECUENTES

ABREVIATURAS MÁS FRECUENTES

AAS = ácido acetil salicílico

EFG = especialidad farmacéutica genérica

ABV = abacavir

EFV = efavirenz

ABC24h = área bajo la curva (fármaco total,

EI = endocarditis infecciosa

incluyendo unido a proteínas)

EIA = enzimoinmunoanálisis

ABCss24h = área bajo la curva de concentra-

EICR = enfermedad del injerto contra el re-

ción plasmática versus tiempo de 0 a 24

ceptor

h en situación de equilibrio estacionario

EIP = enfermedad inflamatoria pélvica

(ss), para una persona de 70 kg. Se asume

ELV = elvitegravir

farmacocinética lineal

EPI = equipo de protección individual

Ac = anticuerpo

EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva

ADA = adenosindesaminasa

crónica

ADN = ácido desoxirribonucleico

ETR = etravirina

Ag = antígeno

EUCAST = European Committee on Antimi-

AINE = antiinflamatorio no esteroideo

crobial Susceptibility Testing

API = agua estéril para inyectables

FA = fosfatasa alcalina

ARN = ácido ribonucleico

FC = farmacocinética

ARNr = ácido ribonucleico ribosómico

FD = farmacodinamia

ARV = antirretroviral

FDG = fluorodesoxiglucosa

ATO = absceso tuboovárico

FG = filtrado glomerular

ATV = atazanavir

FTC = emtricitabina

AZT = zidovudina

G-CSF = factor estimulador de granulocitos

BGN = bacilo gramnegativo

GM-CSF = factor estimulador de granuloci-

BLEE = betalactamasa de espectro extendido

tos y macrófagos

CBM = concentración bactericida mínima

G6PD = glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

CID = coagulación intravascular diseminada

h = hora/s

CIE = contrainmunoelectroforesis

HD = hemodiálisis

CIM = concentración inhibitoria mínima

HDA = hemorragia digestiva alta

CIM90 = concentración inhibitoria mínima

HLA = antígenos de leucocitos humanos

frente al 90% de cepas

HPLC = cromatografía líquida de alta pre-

CLSI = Clinical Laboratory Standards Ins-

cisión

titution

IECA = inhibidor de la enzima conversora de

Cmáx = concentración máxima (pico sérico)

la angiotensina

CMV = citomegalovirus

IF = inhibidores de la fusión

DIM = dosis inhibitoria mínima

IFD = inmunofluorescencia directa

DI50 = dosis inhibitoria media

IFI = inmunofluorescencia indirecta

DIU = dispositivo intrauterino

IFN = interferón

DMSO = dimetilsulfóxido

Ig = inmunoglobulina

DRV = darunavir

IGRA = Interferon gamma Release Assay

DTG = dolutegravir

im = intramuscular

ECG = electrocardiograma

IMAO = inhibidores de la monoaminooxidasa

ECN = estafilococo plasmocoagulasa ne-

IP = inhibidores de la proteasa

gativa

IRG = insuficiencia renal grave (FG <10 mL/

EDO = enfermedad de declaración obliga-

min)

toria

ITS = Infecciones Transmisión Sexual

XV

ERRNVPHGLFRVRUJ

XVI ABREVIATURAS MÁS FRECUENTES

iv = intravenoso

sc = subcutáneo

LCR = líquido cefalorraquídeo

sem = semana/s

LES = lupus eritematoso sistémico

SF = suero fisiológico (cloruro sódico 0,9%)

LGV = linfogranuloma venéreo

SMX = sulfametoxazol

Lh = litro de hemofiltrado

SG5% = suero glucosado al 5%

LPV = lopinavir

SGS = suero glucosalino

MAC = Mycobacterium avium complex

SFTS = Severe Fever with Trhombocytope-

MALDI-TOF MS = Matrix assisted laser

nia Syndrome

desorption ionization-time of flight mass

SHU = síndrome hemolítico urémico

spectometry

SIHAD = secreción inadecuada de hormona

máx = máximo

antidiurética

MBL = Manosa binding lectina

SIRI = síndrome inflamatorio de reconstitu-

ME = microscopio electrónico

ción inmune

micobacterias no MT = micobacterias no

SNC = sistema nervioso central

M. tuberculosis

SOFA = Sequential Organ Failure Asses-

min = minuto/s

ment

mol = PM g/L

SRIS = síndrome de respuesta inflamatoria

MRV = maraviroc

sistémica

mU = miles de unidades

ss = estado de equilibrio estacionario

MU = millones de unidades

SST = síndrome del shock tóxico

nd = no se dispone de datos

ST = secreción tubular

nebul = nebulizar

SvcO2 = saturación venosa central de O2

NVP = nevirapina

3TC = lamivudina

oftál = oftálmico/a

t1/2 = semivida de eliminación

PAM = presión arterial media

T-20 = enfuvirtida

PBP = proteína fijadora de penicilina

TAAN = técnicas de amplificación de ácidos

PCR = proteína C reactiva

nucleicos

PDF = productos de degradación del fibri-

TARGA = tratamiento antirretroviral de gran

nógeno

actividad

PET = tomografía por emisión de positrones

TC = tomografía computarizada

PI = período de incubación

TRRC = técnicas de reemplazo renal conti-

PL = punción lumbar

nuo

PM = peso molecular

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

PMN = leucocitos polimorfonucleares

TI = transcriptasa inversa

PT = período de transmisibilidad

TMP = trimetoprim

PVC = presión venosa central

TPH = trasplante de progenitores hemopo-

R = reservorio

yéticos

RAL = raltegravir

TR-RCP = transcriptasa reversa-reacción en

RCP = reacción en cadena de la polimerasa

cadena de la polimerasa

Rec = reconstituir/reconstituido

U = unidades internacionales

RLT = raltegravir

UCI = unidad de cuidados intensivos

RM = resonancia magnética nuclear

UFC = unidades formadoras de colonias

RT = reabsorción tubular

UDVP = usuario de drogas por vía parenteral

Rx = radiografía

Vd = volumen de distribución

S = sensible

VEB = virus de Epstein-Barr

SaO2 = saturación de O2

VEMS = volumen espiratorio máximo en el

SARM = Staphylococcus aureus resistente

1.er segundo

a la meticilina

VHA = virus de la hepatitis A

ERRNVPHGLFRVRUJ

ABREVIATURAS MÁS FRECUENTES XVII

VHB = virus de la hepatitis B

VIH = virus de la inmunodeficiencia humana

VHC = virus de la hepatitis C

vo = vía oral

VHD = virus de la hepatitis D

VRS = virus respiratorio sincitial

VHE = virus de la hepatitis E

VSG = velocidad de sedimentación globular

VHH-6 = virus del herpes humano tipo 6

VVZ = virus varicela zóster

VHS = virus del herpes simple

Todas las unidades están expresadas:

Peso: 1 gramo (g) = 103 miligramos (mg) = 106 microgramos (µg) = 109 nano-

gramos (ng) = 1012 picogramos (pg)

Volumen: 1 litro (L) = 103 mililitros (mL)

Concentración: mg/L = µg/mL

1 molar = PM (expresado en g)/L:

1 µmol = 10-6 PM g/L

1 nmol = 10-9 PM g/L

Tiempo: horas (h), minutos (min)

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ÍNDICE DE CAPÍTULOS

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

1 Características de los antimicrobianos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1

Descripción general de las principales familias de antimicrobianos . . . . . . . . .

3

Antimicrobianos. Descripción de agentes específicos en orden alfabético. . . . 44

Dosificación de antimicrobianos en situaciones especiales . . . . . . . . . . . . . . . . 254

Antisépticos. Espectro de actividad antimicrobiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Antimicrobianos para aplicación tópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

Inmunodepresión y/o infecciones relacionadas con el empleo de anticuer-

pos monoclonales (MAB). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

Antimicrobianos (y otros fármacos) inductores, inhibidores y sustratos del

citocromo P450 y de la glucoproteína-P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

Fármacos sin actividad antimicrobiana útiles en el tratamiento o preven-

ción de la patología infecciosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

2 Tratamiento de las infecciones producidas por microorganismos

2 específicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

3 Etiología, exploraciones y tratamiento empírico de síndromes de

3 causa infecciosa ................................................. 545

4 Prevención de las infecciones ..................................... 767

4

Quimioprofilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769

Profilaxis antibiótica en cirugía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 790

Vacunas y gammaglobulinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798

Indicaciones y tipos de aislamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838

5 5 Consejos generales para viajeros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 853

6 6 Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y sida.

Tratamiento y prevención de las infecciones oportunistas asociadas . . . . 863

Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865

Clasificación de la infección por el VIH y criterios de sida . . . . . . . . . . . . . . . . . 867

Tratamiento de la infección por el VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 870

Profilaxis postexposición y preexposición de la infección por el VIH . . . . . . . . 873

Profilaxis primaria y secundaria de las infecciones oportunistas asociadas

al VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 874

Índice alfabético de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881

XIX

ERRNVPHGLFRVRUJ

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1 - CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

1

CARACTERÍSTICAS

DE LOS ANTIMICROBIANOS

Descripción general de las principa-

Tabla 3. Dosificación de antimicro-

les familias de antimicrobianos . . . 3

bianos administrados por vía

Antibióticos

inhalatoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255

Aminoglucósidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Tabla 4. Dosificación de antimicro-

Carbapenems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

bianos administrados por vía

Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

intraventricular . . . . . . . . . . . . . . 257

Glucopéptidos, lipopéptidos y

Tabla 5. Concentración de antirre-

glucolipopéptidos. . . . . . . . . . . . . . . . 12

trovirales en el LCR . . . . . . . . . . . . .257

Macrólidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Tabla 6. Difusión de antimicro-

Penicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

bianos al LCR de pacientes con

Quinolonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

meningitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .258

Rifamicinas (ansamicinas). . . . . . . . . . 25

Antisépticos . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Sulfonamidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Tetraciclinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Antimicrobianos para aplicación

tópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

Antifúngicos . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Inmunodepresión y/o infecciones

Antivíricos

relacionadas con el empleo de

Sin actividad antirretroviral. . . . . . . . . 30

anticuerpos monoclonales (MAB) 263

Con actividad antirretroviral . . . . . . . . 33

Antimicrobianos (y otros fárma-

Antimicrobianos. Descripción de

cos) inductores, inhibidores y

agentes específicos en orden

sustratos del citocromo P450

alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

y de la glucoproteína-P . . . . . . . . 266

Dosificación de antimicrobianos en

Fármacos sin actividad antimi-

situaciones especiales

crobiana útiles en el tratamiento

Tabla 1. Dosificación de antimicro-

o prevención de la patología

bianos administrados por vía

infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

oftálmica tópica (subconjuntival o

intravítrea). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .254

Tabla 2. Dosificación de antimicro-

bianos administrados por vía intra-

peritoneal (peritonitis en pacientes

en diálisis peritoneal). . . . . . . . . . . .255

ERRNVPHGLFRVRUJ

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

3

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS PRINCIPALES F

DESCRIPCIÓN GENERAL AMILIAS DE ANTIMICROBIANOS

DE LAS PRINCIPALES FAMILIAS

DE ANTIMICROBIANOS

ANTIMICROBIANOS

AMINOGLUCÓSIDOS

Aminoglucósidos

CLASIFICACIÓN

Administración parenteral

Administración tópica u oral

MICROORGANISMOS

Amikacina

Neomicina

Estreptomicina

Paromomicina

Gentamicina

Tobramicina

SÍNDROMES

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

Los aminoglucósidos tienen un pKa > 8, y al pH de 7,4, adquieren carga positiva. En bacterias

gramnegativas, el carácter catiónico facilita su unión a grupos fosfato (aniónicos) presentes

en la porción externa de las moléculas de LPS. El aminoglucósido desplaza a los catio-

nes bivalentes (Ca2+ y Mg2+) que ocupan este lugar. La pared bacteriana se desestabiliza y

permite el paso del aminoglucósido al espacio periplásmico. A continuación, atraviesa la

membrana citoplasmática por efecto de la diferencia de potencial eléctrico que genera la

cadena de transporte de electrones. El proceso requiere la presencia de oxígeno. Por esta

QUIMIOPROFILAXIS

razón, las bacterias anaerobias y las variantes de colonia pequeña son resistentes a los

aminoglucósidos. En el interior de la bacteria se une a proteínas de la subunidad 30S del ri-

bosoma, en un lugar cercano al sitio A. La presencia del aminoglucósido origina un cambio

en la estructura tridimensional del ribosoma que altera la lectura (translación) y desplaza-

miento (translocación) del ARNm. El resultado es la producción de proteínas anómalas, no

VIAJEROS

funcionantes. El mecanismo por el que este efecto resulta rápidamente bactericida no es

del todo conocido, puesto que otros antibióticos que bloquean la actividad del ribosoma,

en general tienen una actividad bacteriostática. Es posible que la desestabilización de la

pared bacteriana contribuya a la actividad bactericida. La estreptomicina se une a un lugar

del ribosoma algo distinto del lugar donde se unen el resto de aminoglucósidos. La activi-

dad bactericida de los aminoglucósidos es concentración-dependiente y está poco influida

por el tamaño del inóculo bacteriano. Tienen un efecto postantibiótico (EPA) que oscila

VIH Y SIDA

entre 0,5 y 7 h en relación con la concentración del antibiótico y el tiempo de exposición a

éste. La eficacia clínica se correlaciona con la obtención de un cociente ABC24h/CIM ≥ 100

y Cmáx/CIM ≥ 10-12.

Las bacterias que sobreviven al efecto del aminoglucósido son transitoriamente resistentes a

una segunda dosis de éste. Se trata de una resistencia fenotípica reversible, cruzada para

ECUM

todos los aminoglucósidos, que se conoce como "resistencia adaptativa" y que persiste

más allá de la duración del EPA. En P. aeruginosa probablemente se debe a la activación

DEM

transitoria de la bomba MexXY que a través de OprM extrae el aminoglucósido del ci-

VA

toplasma bacteriano. La siguiente dosis de aminoglucósido debe retrasarse hasta que el

ERRNVPHGLFRVRUJ

4 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

periodo refractario haya desaparecido. Los estudios in vitro demuestran una duración de

la resistencia adaptativa en torno a 5 h. Al igual que el efecto bactericida y el EPA, la resis-

tencia adaptativa es un fenómeno concentración y pH-dependiente (mayor a pH alcalino).

La actividad de los aminoglucósidos disminuye (aumenta la CIM) en presencia de una concen-

tración elevada de Ca, Mg u otros cationes bivalentes. El efecto es más pronunciado frente

a P. aeruginosa, y puede ser relevante en el tratamiento de la osteítis y en la actividad del

aminoglucósido en la orina. En medio ácido, en ambiente hiperosmolar y en condiciones de

anaerobiosis, el potencial eléctrico de la membrana bacteriana disminuye y el aminoglucósi-

do penetra peor en la bacteria. Una o más de estas condiciones se observan en la orina, en la

secreción bronquial y en el seno de un absceso o de un empiema. Por otro lado, en presen-

cia de pus o moco, parte del aminoglucósido se inactiva al unirse a componentes aniónicos

de restos celulares (ADN, fosfolípidos) o a glucopéptidos ácidos presentes en la mucina.

La lisis bacteriana provocada por los aminoglucósidos libera poca endotoxina. Se ha especu-

lado sobre la posibilidad de que el aminoglucósido actúe como un quelante de ésta. En ge-

neral, los aminoglucósidos son poco activos frente a microorganismos que crecen forman-

do biopelículas, porque probablemente son retenidos por las cargas negativas del alginato.

La actividad concentración dependiente, la existencia de efecto postantibiótico, el fenómeno

de la resistencia adaptativa y la relación directa entre toxicidad renal y tiempo de persisten-

cia del aminoglucósido en la orina, justifican su empleo en dosis única diaria (a pesar de

una t1/2 < 3 h). La dosificación cada 8-12 h se ha mantenido en el tratamiento de la endocar-

ditis por E. faecalis y la infección de la paciente embarazada.

MECANISMO DE RESISTENCIA

Los mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos incluyen: a) la aparición de enzimas

que modifican la estructura del aminoglucósido; b) la disminución de la concentración

intracelular del aminoglucósido por reducción de la permeabilidad o por efecto de una

bomba de expulsión activa, y c) la modificación de proteínas del ribosoma. De los tres me-

canismos, el primero es el más importante y el que confiere un mayor grado de resistencia.

La que se produce por modificaciones de las proteínas del ribosoma sólo es trascendente

como mecanismo de resistencia de micobacterias a estreptomicina y amikacina. El resto

de aminoglucósidos tienen varios puntos de unión al ribosoma y la mutación de una sola

proteína no suele afectar a su afinidad.

Las enzimas que inactivan los aminoglucósidos son acetiltransferasas, adeniltransferasas y

fosfotransferasas, que introducen cambios en la estructura del antibiótico que, aun siendo

mínimos, son suficientes para evitar la unión al ribosoma. Se cree que las enzimas inac-

tivantes se hallan en el espacio periplásmico o en la misma membrana citoplasmática. El

grado de resistencia depende de la concentración de la enzima, de su Vmáx, de la Km y de

la tasa de penetración del aminoglucósido a través de la pared bacteriana. Las bacterias

pueden contener más de una enzima. Gentamicina y tobramicina tienen prácticamente el

mismo perfil de enzimas inactivantes (5-6 enzimas y sus variantes). Amikacina es inactiva-

da por 2 enzimas. La mayoría de cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa que tienen

enzimas inactivantes de gentamicina y tobramicina son sensibles a amikacina. Las enzimas

están codificadas por material genético transferible (plásmidos, transposones o integrones)

y su producción es constitutiva. E. faecium posee una enzima cromosómica que inactiva a

tobramicina y amikacina, pero no a gentamicina y estreptomicina. Los enterococos con alto

nivel de resistencia a gentamicina (CIM > 500 mg/L) suelen contener enzimas inactivantes

del resto de aminoglucósidos, excepto de estreptomicina. En las pruebas de sensibilidad

in vitro pueden mantenerse aparentemente sensibles a amikacina, sin embargo, ésta no es

eficaz in vivo y, por tanto, no debe emplearse para el tratamiento de infecciones producidas

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

5

por enterococos con alto nivel de resistencia a la gentamicina.

En poblaciones bacterianas superiores a 106 UFC/mL existen mutantes cromosómicas que

tienen alteraciones en la cadena de transporte de electrones y generan un bajo potencial

transmembrana. Estas bacterias son menos sensibles a los aminoglucósidos y, a menudo,

son también menos virulentas. La CIM del aminoglucósido puede llegar a ser hasta 8 veces

superior a la de la bacteria progenitora. Para prevenir la selección de estas mutantes duran-

ANTIMICROBIANOS

te el tratamiento, la concentración del antibiótico, en el foco de la infección, debe ser al me-

nos 10 veces superior a la CIM de la bacteria original, de lo contrario, las mutantes persisten

y al retirar el tratamiento la infección recidiva tras revertir nuevamente a la forma virulenta

original. Las mutantes de S. aureus pueden mostrarse en las placas de cultivo como colo-

nias de pequeño tamaño ( small colony variants). Estas mutantes son menos sensibles a los

antibióticos betalactámicos y quizás éste sea el motivo por el que, ocasionalmente, la aso-

ciación de un aminoglucósido con un betalactámico no impide la aparición de resistencias.

MICROORGANISMOS

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD

Muy raramente se producen reacciones de hipersensibilidad a los aminoglucósidos. La in-

yección im es poco dolorosa y por vía iv tienen poca tendencia a originar flebitis Excep-

cionalmente pueden causar un bloqueo neuromuscular (interrupción de la liberación de

acetilcolina en la región presináptica por interferencia en la absorción de los iones de Ca).

La parálisis secundaria puede revertir con la administración iv de gluconato cálcico. El ries-

SÍNDROMES

go de bloqueo neuromuscular es mayor si el paciente tiene hipocalcemia o hipomagnese-

mia, si sufre miastenia o botulismo y si recibe tratamiento con bloqueantes de los canales

del Ca, colimicina, succinilcolina u otro relajante muscular de los empleados en anestesia.

Debe evitarse la administración rápida por vía iv de dosis altas, especialmente en pacientes

con insuficiencia renal avanzada. El bloqueo neuromuscular es muy raro con amikacina.

Los aminoglucósidos pueden producir lesiones en la cóclea y en el aparato vestibular. Se

ha descrito la existencia de una predisposición genética en relación con la presencia de

mutaciones en el ARNr 12S que aumentan su afinidad por el aminoglucósido. La toxicidad

QUIMIOPROFILAXIS

coclear puede ir precedida de la aparición de tinnitus o de sensación de plenitud en el oído.

El daño inicial se manifiesta por una pérdida de audición de las frecuencias altas (no se

modifica la percepción de las frecuencias utilizadas en la audición del lenguaje). En este

estadio, los cambios son generalmente reversibles. Si la administración se prolonga o el

paciente recibe cursos seriados de tratamiento, acaba afectándose la audición del lenguaje

VIAJEROS

hablado. En esta fase, el déficit es permanente o sólo parcialmente reversible. Neomicina

es el aminoglucósido más tóxico para la cóclea. Las diferencias de ototoxicidad entre los

demás aminoglucósidos no son significativas. La toxicidad vestibular se caracteriza por la

aparición de náuseas, vómitos, nistagmo y vértigo. Se observa con mayor frecuencia al

emplear estreptomicina. La administración concomitante de ácido etacrínico o furosemida

aumenta el riesgo de ototoxicidad y el empleo de AAS la reduce.

La aparición de nefrotoxicidad se observa entre el 5 y el 10% de pacientes. Los aminoglucósi-

VIH Y SIDA

dos se acumulan en los lisosomas del epitelio del túbulo proximal. Las primeras manifesta-

ciones de su presencia son la aparición de enzimas lisosomales, de β-2-microglobulina y de

cilindros en la orina, la fosfolipiduria, la glucosuria y la pérdida con la orina de K, Mg y Ca.

El lisosoma acaba rompiéndose y liberando enzimas que originan la necrosis de la célula y

el estímulo del reflejo túbulo-glomerular (vasoconstricción local y disminución del filtrado

ECUM

glomerular). Clínicamente, el cuadro se caracteriza por el desarrollo de un fracaso renal

agudo con diuresis conservada (hacia el 7.o día de tratamiento). La administración concomi-

DEM

tante de AINE puede agravar el fracaso renal. La progresión de la insuficiencia renal hacia

VA

una forma oligúrica o anúrica es poco frecuente. La lesión es reversible y habitualmente

ERRNVPHGLFRVRUJ

6 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

mejora en pocos días, porque, a diferencia de las células cocleares, las del túbulo renal

pueden regenerarse. El sistema de captación de aminoglucósido en el túbulo renal (gluco-

proteína aniónica conocida como megalina) es saturable. La magnitud de la acumulación

depende más del tiempo de persistencia del aminoglucósido en la orina que de su con-

centración urinaria. Neomicina es el aminoglucósido más nefrotóxico y estreptomicina, el

menos. Gentamicina parece ser algo más nefrotóxica que tobramicina y amikacina. Sin em-

bargo, las diferencias entre estos 3 aminoglucósidos, si existen, son mínimas y sólo tienen

interés clínico cuando hay factores sobreañadidos que hacen más probable la aparición de

lesión renal. Las siguientes situaciones se han asociado a un mayor riesgo de toxicidad re-

nal: edad avanzada, existencia de insuficiencia renal previa o de hipovolemia, hipotensión

asociada a la sepsis, hipopotasemia, hiponatremia, acidosis, shock, disfunción hepática,

tratamiento prolongado (> 7-10 días) o con dosis altas y empleo de otros fármacos poten-

cialmente nefrotóxicos como anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, aciclovir, vancomicina,

foscarnet, colistimetato, tacrólimus y, posiblemente, furosemida y contrastes radiológicos.

La nefrotoxicidad de los aminoglucósidos muestra cierta variación circadiana, probablemente

en relación con las variaciones del pH de la orina. Durante el día, la ingesta de comida

aumenta el pH urinario y la toxicidad renal del aminoglucósido es menor, que la observada

cuando la misma dosis se administra por la noche, durante el periodo de ayuno en el que la

orina tiende a acidificarse (se desconoce la trascendencia clínica de este hecho).

Es necesario medir la concentración sérica de los aminoglucósidos si se prescriben por pe-

riodos superiores a 5 días, especialmente en pacientes con deterioro de la función renal,

con objeto de evitar la nefrotoxicidad. En pacientes con FG y/o volumen de distribución

elevados (grandes quemados, con fibrosis quística, neutropenia febril, obesidad mórbida,

politraumatismo, shock séptico, ventilación mecánica) es aconsejable medir la concentra-

ción sérica tras la administración de la 1.a o 2.a dosis.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

Las asociaciones de un aminoglucósido con antibióticos que bloquean la síntesis de la pared

bacteriana (betalactámicos, glucopéptidos, fosfomicina) son a menudo sinérgicas, especial-

mente cuando el microorganismo es poco sensible al aminoglucósido por problemas de

permeabilidad. Es posible que el betalactámico aumente la difusión intracelular del amino-

glucósido, especialmente en situaciones de anaerobiosis o de pH ácido, y que a su vez éste

aumente la actividad del betalactámico al reducir el inóculo bacteriano. Otras asociaciones

que pueden ser sinérgicas son las de un aminoglucósido con colimicina o con rifampicina.

En cambio, la asociación con cloranfenicol, macrólidos, clindamicina o tetraciclinas puede

ser antagónica. En general, el posible efecto antagónico no tiene trascendencia clínica, por-

que estos antibióticos suelen actuar sobre microorganismos diferentes. Los estudios sobre

la eficacia de la asociación de un aminoglucósido con un betalactámico en el tratamiento

de infecciones experimentales en animales indican que la sinergia es máxima (medida por

la rapidez del efecto bactericida) cuando se administran por separado, independientemente

del orden de administración. El intervalo óptimo entre las dosis de ambos antibióticos (para

maximizar los efectos bactericida y postantibiótico) es 2-4 h.

La sinergia de una penicilina con gentamicina o estreptomicina frente a cepas de enterococos

se mantiene mientras la CIM del aminoglucósido sea igual o inferior a 500 mg/L (gentami-

cina), 1.000 mg/L (estreptomicina por dilución en caldo) o 2.000 mg/L (estreptomicina por

dilución en agar).

Los antibióticos betalactámicos y los aminoglucósidos pueden inactivarse mutuamente si se

mezclan en la misma solución. La inactivación es equimolecular y ocurre lentamente. Es

más frecuente con la asociación de gentamicina o tobramicina y las penicilinas activas

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

7

frente a P. aeruginosa, excepto piperacilina. En general, carece de importancia clínica, ex-

cepto cuando el tiempo de contacto entre ambos antibióticos es muy prolongado, como

puede suceder en el paciente con insuficiencia renal o en caso de que ambos antibióticos se

mezclen en el mismo frasco, o se extraigan muestras de suero para medir la concentración

del aminoglucósido y no se tenga la precaución de congelar la muestra si se demora la

determinación. Las consecuencias de la inactivación suelen ser más significativas para el

ANTIMICROBIANOS

aminoglucósido, puesto que su concentración sérica es menor.

Algunos fármacos (por diferentes mecanismos) pueden evitar o disminuir en cierta medida

la nefrotoxicidad del aminoglucósido. Entre ellos se incluyen: a) compuestos polianiónicos

como el dextrano; b) antibióticos como ticarcilina o fosfomicina; c) bicarbonato sódico

(aumento del pH urinario); d) compuestos como el ácido poliaspártico y la daptomicina

(contiene 3 residuos de aspártico) que previenen el secuestro intralisosómico del amino-

glucósido, y e) desferoxamina y otros quelantes del hierro que evitan la producción de

MICROORGANISMOS

radicales libres de oxígeno y la subsecuente necrosis tubular. Consultar otras interacciones

farmacológicas en el apartado anterior referido a la toxicidad.

MODIFICACIÓN DE PRUEBAS DE LABORATORIO

La heparina inhibe a los aminoglucósidos. No deben usarse tubos heparinizados para la reco-

gida de muestras para medir la concentración sérica del aminoglucósido. Este fenómeno

no tiene importancia in vivo si el paciente recibe heparina.

SÍNDROMES

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS (CIM90 mg/L)1

Gentamicina

Microorganismos

Tobramicina

Amikacina

Estreptomicina

Staphylococcus aureus 2

0,25

1

4

Enterococcus

16

128

128

Streptococcus

8

32

32

QUIMIOPROFILAXIS

Haemophilus influenzae

1

4

2

Enterobacterias

0,5

2

8

Pseudomonas aeruginosa

13-4

4

32

Mycobacterium tuberculosis

> 64

1

0,5

VIAJEROS

Comentarios. 1CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia añadidos. 2Cepas sensibles a meticilina.

3CIM90 de tobramicina.

CARBAPENEMS

Carbapenems

CLASIFICACIÓN

VIH Y SIDA

Sin actividad frente a P. aeruginosa

Activos frente a P. aeruginosa

Ertapenem

Imipenem

Meropenem

ECUM

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

DEM

Véase penicilinas pág. 17. La eficacia clínica se correlaciona con el tiempo que la concentra-

VA

ción sérica del antibiótico libre (no unido a proteínas) permanece por encima del valor de

ERRNVPHGLFRVRUJ

8 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

la CIM (actividad tiempo-dependiente). Para tejidos bien perfundidos y con capilares fenes-

trados se obtiene la máxima eficacia cuando la concentración del carbapenem es superior

a la CIM al menos durante el 40% del intervalo entre dos dosis consecutivas (con un 20%

se obtiene efecto bacteriostático).

MECANISMO DE RESISTENCIA

El desarrollo de resistencia puede obedecer a: a) disminución de la permeabilidad en bacterias

gramnegativas debido a pérdida de la porina de membrana externa OprD, b) sobreexpre-

sión de bombas que extraen el carbapenem del espacio periplásmico, c) inactivación por

betalactamasas de clase B (metaloenzimas), de clase A mediadas por plásmidos (carba-

penemasas tipo KPC), de clase C (sobreexpresión de AmpC) o de clase D (OXA-48) y d)

producción de PBPs con baja afinidad por el carbapenem. A menudo coexisten varios de

estos mecanismos.

EFECTOS SECUNDARIOS

Clínicos. Náuseas y vómitos en particular en casos de infusión rápida de imipenem. Con-

vulsiones en especial con imipenem si se administran dosis altas y/o existen insuficiencia

renal, enfermedad del SNC o se administra conjuntamente con ciclosporina, teofilina o

ganciclovir. Reacciones de hipersensibilidad. Candidiasis oral y vulvovaginal. Incidencia

baja de hipersensibilidad cruzada con penicilina.

Alteraciones bioquímicas y hematológicas. Aumento transitorio de transaminasas y

creatinina, leucopenia y eosinofilia.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

La administración conjunta con ácido valproico disminuye la concentración sérica de éste.

El aumento de la dosis de valproico no suele ser una medida efectiva para revertir la in-

teracción. Probenecid disminuye significativamente la excreción renal de meropenem. La

asociación con un aminoglucósido pueden ser sinérgica. No es recomendable la asociación

con otros betalactámicos porque el imipenem es un potente inductor de la síntesis de be-

talactamasas.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Espectro antimicrobiano amplio incluyendo cocos grampositivos (excepto S. aureus resis-

tente a meticilina y E. faecium), bacilos gramnegativos (excepto S. maltophilia y un por-

centaje importante de otros bacilos gramnegativos no fermentadores) y microorganismos

anaerobios.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LOS CARBAPENEMS (CIM90 mg/L)1

Microorganismo

Ertapenem

Imipenem

Meropenem

Gramnegativos

Acinetobacter spp

> 8

0,25

1

Citrobacter freundii

≤ 0,015

1

0,03

Enterobacter aerogenes

0,06

2

0,06

Enterobacter cloacae

0,06

2

0,06

Escherichia coli

≤ 0,06

≤ 0,5

0,03

Escherichia coli (BLEE)

0,25

≤ 0,5

0,06

Haemophilus influenzae

0,12

2-4

0,25

Klebsiella pneumoniae

≤ 0,06

1

0,03

K. pneumoniae (BLEE)

0,5

1

0,12

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

9

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LOS CARBAPENEMS (CIM90 mg/L)1

Microorganismo

Ertapenem

Imipenem

Meropenem

Gramnegativos (Cont.

Klebsiella oxytoca

≤ 0,15

0,5

0,03

ANTIMICROBIANOS

Moraxella catarrhalis

0,008

0,12

≤ 0,03

Morganella morganii

0,03

4

0,12

Neisseria gonorrhoeae

0,03

0,016

0,03

Proteus mirabilis

≤ 0,06

2

0,06

Proteus vulgaris

0,25

4

0,12

Pseudomonas aeruginosa

> 32

32

8-16

Salmonella spp

≤ 0,06

≤ 0,5

0,03

MICROORGANISMOS

Serratia marcescens

0,12

2

0,06

Shigella spp

≤ 0,06

≤ 0,5

0,03

Grampositivos

Staphylococcus aureu s (SM)

0,25

0,03

0,12

S. epidermidis

0,25

0,016

0,12

S. agalactiae

0,06

0,016

0,06

SÍNDROMES

S. pneumoniae ( SP)

0,015

≤ 0,008

≤ 0,008

S. pneumoniae (RP)

2

0,25-1

0,5-1

Enterococcus faecalis

16

4

16

Listeria monocytogenes

0,5

0,12

0,12

Anaerobios

Bacteroides fragilis

0,5

0,5

0,5

Comentarios. 1CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia añadidos. BLEE= betalactamasa de espec-

QUIMIOPROFILAXIS

tro extendido. SM= sensible a meticilina. SP= sensible a penicilina. RP= resistente a penicilina.

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas

VIAJEROS

CLASIFICACIÓN

Actividad predominante

Agente

Gene-

Vía de

ración administración

Cocos grampositivos

a) sensibles a meticilina

Cefazolina

1.a

im-iv

VIH Y SIDA

Cefalexina

1.a

oral

Cefadroxilo

1.a

oral

b) S. aureus resistentes a meticilina Ceftarolina

5.a

iv

Ceftobiprole

5.a

iv

ECUM

Microorganismos gramnegativos

a) Enterobacterias

Cefaclor

2.a

oral

DEM

Cefpodoxima

3.a

oral

VA

Cefuroxima

2.a

oral1-iv

ERRNVPHGLFRVRUJ

10 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACIÓN

Actividad predominante

Agente

Gene-

Vía de

ración administración

Microorganismos gramnegativos (Cont.)

a) Enterobacterias (Cont.)

Cefditoreno

3.a

oral

Cefixima2

3.a

oral

Cefotaxima

3.a

iv

Ceftriaxona2

3.a

im-iv

b) Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima

3.a

iv

Ceftazidima-

4.a

iv

avibactam

Cefepima

4.a

iv

Ceftolozano-

4.a

iv

tazobactam

c) Bacteroides fragilis

Cefoxitina3

2.a

iv

Cefminox3

2.a

iv

Comentarios. 1Por vía oral axetil-cefuroxima. 2Vida media larga. 3Cefamicinas.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

Véase penicilinas, pág. 17. La eficacia clínica de las cefalosporinas se correlaciona con la ob-

tención de una concentración de antibiótico libre de 4-5 veces superior a la CIM y el tiempo

de persistencia por encima de ésta entre dosis consecutivas (actividad tiempo-dependien-

te). Se obtiene un efecto bacteriostático con un fT > CIM del 40% y un efecto bactericida

máximo cuando fT > CIM alcanza el 60%-70%.

MECANISMO DE RESISTENCIA

Véase penicilinas, pág. 17.

EFECTOS SECUNDARIOS

Clínicos. Tromboflebitis (1%). Dolor en el lugar de la inyección im. Náuseas, vómitos, dolor

abdominal (3%) con los preparados orales. Diarrea inespecífica o por C. difficile. Las ce-

falosporinas parenterales que se excretan con la bilis (ceftriaxona) causan diarrea en un

2% de casos, ceftriaxona puede originar la aparición de barro biliar. Reacciones de hiper

sensibilidad (2%): prurito, exantema, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero. La incidencia

es inferior a la observada con penicilina. Menos del 10% de pacientes alérgicos a penici-

lina presentan alergia cruzada con cefalosporinas de 1.a generación. No se recomienda el

empleo de una cefalosporina si existen antecedentes de anafilaxia a penicilina o de un epi-

sodio de alergia no anafiláctica en los últimos 10 años. No se dispone de pruebas cutáneas

que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas. En dosis altas y en pre-

sencia de insuficiencia renal pueden producirse encefalopatía y convulsiones (excepcional).

Nefritis intersticial particularmente en pacientes mayores de 60 años. Colonización y sobre-

infecciones por Candida y enterococo (con mayor frecuencia con cefoxitina). Las cefalospo-

rinas que tienen el radical metiltiotetrazol en posición 3 (cefamandol, cefoperazona y cefo-

tetan) pueden: a) originar una reacción de tipo "disulfiram", si el paciente ingiere alcohol,

y b) bloquear la síntesis de protrombina y de otros factores dependientes de la vitamina K,

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

11

con el consiguiente riesgo de hemorragia. Durante el tratamiento con estas cefalosporinas,

especialmente si se administran dosis altas y durante mucho tiempo a pacientes ancianos,

debilitados o que no ingieren alimentos, es necesario determinar periódicamente el tiempo

de protrombina y/o administrar profilácticamente vitamina K.

Alteraciones bioquímicas. Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia.

Probablemente de naturaleza inmunológica. Revierten al retirar el tratamiento. Prueba de

ANTIMICROBIANOS

Coombs directa positiva (excepcionalmente acompañada de hemólisis). Aumentos ligeros

y transitorios de transaminasas y de fosfatasas alcalinas.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

Cefoxitina y en menor grado otras cefalosporinas (en especial las de 1.a generación) pueden

inducir la producción de betalactamasas cromosómicas (v. Mecanismo de resistencia). La

administración conjunta con otros betalactámicos puede resultar antagónica. La asociación

con aminoglucósidos es a menudo sinérgica, pero son incompatibles en la misma solu-

MICROORGANISMOS

ción. Probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayoría de cefalosporinas, excepto de

ceftazidima, que se elimina exclusivamente por filtración glomerular y ceftriaxona, que se

elimina por filtración glomerular y excreción biliar.

MODIFICACIÓN DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Prueba de Coombs directa positiva. Puede interferir con las pruebas cruzadas en la investigación

SÍNDROMES

de compatibilidad de la sangre para transfusión. Falsos positivos en la determinación de glu-

cosuria mediante pruebas de reducción del sulfato de cobre (Benedict®, Fehling®, Clinitest®).

La interferencia sólo se produce cuando la concentración urinaria de cefalosporina es supe-

rior a 600 mg/L. En general, estos valores sólo se alcanzan durante las primeras 4 h después

de la administración. Las pruebas Dextrostix® y Labstix® no se alteran.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS CEFALOSPORINAS (CIM90 mg/L)1

Cefazo- Cefotaxima Ceftazi-

QUIMIOPROFILAXIS

Microorganismos

lina

Ceftriaxona

dima

Cefoxitina Cefepima

Cocos grampositivos

Streptococcus pyogenes

0,25

0,06

0,25

0,5

0,06

Estreptococos grupo viri-

dans

1

1

8

1

VIAJEROS

Enterococcus

> 128

> 128

> 128

> 800

> 128

Streptococcus pneumoniae 2

0,12

0,03

0,5

2

0,06

Staphylococcus aureus 3

1

2

8

2

2

Staphylococcus epidermidis

1

8

32

12

16

Bacilos grampositivos

Clostridium perfringens

0,25

4

16

2

8

VIH Y SIDA

Listeria monocytogenes

> 128

> 128

> 128

> 128

> 128

Cocos gramnegativos

Neisseria gonorrhoeae

8

0,01

0,12

1

0,01

Neisseria meningitidis

0,01

0,01

0,01

2

0,01

Bacilos gramnegativos

ECUM

Escherichia coli

4

0,25

0,5

2

0,12

DEM

Klebsiella

8

0,25

0,25

2

0,25

VA

Enterobacter

> 128

2

2

16

2 ⇒

ERRNVPHGLFRVRUJ

12 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS CEFALOSPORINAS (CIM90 mg/L)1

Cefazo- Cefotaxima Ceftazi-

Microorganismos

lina

Ceftriaxona

dima

Cefoxitina Cefepima

Bacilos gramnegativos

(Cont.)

Serratia marcescens

> 128

4

2

16

2

Proteus mirabilis

8

0,1

0,2

2

0,1

Proteus vulgaris

> 128

1

1

8

Salmonella

8

0,25

0,25

3

0,25

Shigella

8

0,25

0,25

6

Pseudomonas aeruginosa

> 128

64

8

> 128

8

Pseudomonas

(no aeruginosa)

> 128

> 128

> 128

> 128

> 128

Eikenella corrodens

16

1

Pasteurella multocida

4

0,5

1

Acinetobacter

> 128

16

8

> 128

4

Haemophilus influenzae 4

32

0,03

0,12

4

0,12

Bacteroides fragilis

64

64

128

16

128

Comentarios. Las cefalosporinas no son activas frente a Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma y Mycobacte-

rium. Algunas cepas de Nocardia asteroides son sensibles (especialmente a ceftriaxona). Cefotaxima y

ceftriaxona son activas frente a Treponema pallidum. 1CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia

añadidos. 2CIM frente a cepas sensibles a penicilina. Cerca del 15% de cepas de S. pneumoniae tienen

sensibilidad intermedia (CIM > 0,5 mg/L) o son resistentes (CIM > 2 mg/L). 3Cepas sensibles a meticilina.

4Cepas productoras de betalactamasa.

Glucopéptidos, lipopéptidos y

GLUCOPÉPTIDOS, LIPOPÉPTIDOS Y LIPOGLUCOPÉPTIDOS

lipoglucopéptidos

CLASIFICACIÓN

Glucopéptidos

Lipopéptidos

Lipoglucopéptidos

Teicoplanina

Daptomicina

Dalbavancina

Vancomicina

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA1

Los glucopéptidos se unen, mediante puentes de hidrógeno, a los residuos de D-alanina de

los precursores del peptidoglucano y bloquean la incorporación de estas subunidades al

peptidoglucano por reacciones de transglucosidación. Efecto bactericida lento (tiempo-

dependiente) sobre población sensible en fase de replicación activa. Efecto postantibiótico

moderado. La eficacia clínica se correlaciona con el tiempo de permanencia por encima de

la CIM y especialmente con el valor del cociente ABC24h/CIM.

MECANISMO DE RESISTENCIA1

La resistencia natural de los microorganismos gramnegativos se debe a la incapacidad de los

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

13

glucopéptidos de atravesar la pared bacteriana. Es muy raro que se desarrolle resistencia

durante el tratamiento. Se han descrito cepas tolerantes (CBM/CIM > 32). Leuconostoc, Lac-

tobacillus y Pediococcus son resistentes tanto a teicoplanina como a vancomicina. Se han

descrito 5 tipos de resistencia a los glucopéptidos en Enterococcus spp. El fenotipo VanA

confiere alto nivel de resistencia inducible tanto a la vancomicina como a la teicoplanina. El

VanB se caracteriza por un nivel variable de resistencia inducible sólo por la vancomicina y

ANTIMICROBIANOS

el VanD confiere un nivel de resistencia variable a ambos glucopéptidos. En estos 3 fenoti-

pos la resistencia se debe a la producción de precursores del peptidoglucano que terminan

con un lactato en lugar de una alanina. En general, el VanA y el VanB, pero no el VanD,

son transferibles a otros enterococos por conjugación. El tipo VanC, se caracteriza por un

bajo nivel de resistencia a vancomicina y es específico de E. gallinarum, E. casseliflavus y

E. flavescens. El gen VanC origina precursores del peptidoglucano que terminan con una

serina. Por último, el tipo VanE, descrito en E. faecalis es similar al Van C desde el punto de

MICROORGANISMOS

vista bioquímico y fenotípico. La exposición prolongada de S. aureus a dosis relativamente

bajas de vancomicina puede originar el engrosamiento de la pared bacteriana con pérdida

de sensibilidad (resistencia intermedia a glucopéptidos; CIM 4-16 mg/L).

EFECTOS SECUNDARIOS1

Clínicos. Muchos de los efectos secundarios probablemente se debieron a las impurezas de

las preparaciones que se utilizaron durante los primeros años. Local: flebitis (10%). Hiper-

SÍNDROMES

sensibilidad: fiebre, escalofríos, exantema y eosinofilia (3%). Durante la perfusión de van-

comicina, sobre todo si se hace de forma rápida, puede aparecer una erupción pruriginosa

que suele empezar en el cuello y parte alta del tronco ( red-neck o red-man syndrome), a

veces acompañada de hipotensión y excepcionalmente de paro cardíaco. Este cuadro se

debe a la degranulación y liberación de histamina por los mastocitos y basófilos y puede

evitarse perfundiendo el fármaco lentamente (1 h). Puede tratarse con la administración de

difenhidramina junto con SF si se produce hipotensión. El problema es mucho menos fre-

cuente con teicoplanina. Vancomicina es nefrotóxica. Sin embargo, si el valle se mantiene <

QUIMIOPROFILAXIS

10 mg/L la toxicidad renal es muy rara y reversible. Con valles de 15-20 mg/L (dosis de 3-4

g/día o insuficiencia renal previa) la incidencia de nefrotoxicidad supera el 20%. Se potencia

con la administración concomitante de aminoglucósidos, anfotericina B, ciclosporina, cis-

platino, furosemida, ácido etacrínico, colimicina y paromomicina. Ototoxicidad muy rara.

Alteraciones bioquímicas. Leucopenia, eosinofilia. La leucopenia suele ser dosis-depen-

VIAJEROS

diente y reversible al retirar el fármaco. Trombocitopenia de etiología inmune.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS1

La asociación con aminoglucósidos, algunos betalactámicos, fosfomicina, ácido fusídico o co-

trimoxazol, puede ser sinérgica frente a estafilococos. In vitro la asociación con rifampicina

puede ser antagónica. La asociación con aminoglucósidos (estreptomicina y sobre todo

gentamicina) tiene especial capacidad bactericida frente a estreptococos y enterococos ex-

cepto sobre cepas con resistencias de alto nivel a los aminoglucósidos (CIM > 500-2.000

VIH Y SIDA

mg/L, depende del aminoglucósido y el método de determinación). La nefrotoxicidad de

vancomicina se potencia con la administración concomitante de aminoglucósidos, anfote-

ricina B, ciclosporina, cisplatino, furosemida, ácido etacrínico, colimicina y paromomicina.

La colestiramina se une a los glucopéptidos y los inactiva. No deben usarse juntos por vía

oral. El aclaramiento renal de vancomicina en neonatos se reduce durante el tratamiento

ECUM

con indometacina.

DEM

Comentarios. 1Referido exclusivamente a los glucopéptidos. Para el resto véase el antibiótico correspon-

VA

diente (dalbavancina o daptomicina).

ERRNVPHGLFRVRUJ

14 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO (CIM90 mg/L)

Microorganismos

Vanco-

Teicopla-

Dapto-

Dalba-

micina

nina

micina

vancina

Cocos grampositivos

Staphylococcus aureus 1

1-2

1

0,5

0,06

Estafilococos coagulasa negativa

2

8

1

0,12

Streptococcus pyogenes

0,5

0,12

≤ 0,25

0,03

Streptococcus pneumoniae

1

0,12

0,25

0,06

Streptococcus agalactiae

0,5

0,25

0,5

0,12

Estreptococos grupo viridans

1

1

0,5

0,06

Enterococcus spp

0,5-4

0,5-8

1-4

0,12

Enterococcus resistente VanB

> 16

≤ 2

0,5-1

1

Enterococcus resistente VanA

> 16

> 16

0,5-4

> 4

Peptostreptococcus

0,25-64

0,25

1

0,25

Bacilos grampositivos

Clostridium perfringens

0,5

0,5

1

0,125

Listeria

1

0,5

2

0,12

Bacillus

1

0,5

1

0,25

Corynebacterium

1

2

2

0,5

Propionibacterium

0,25-2

1

2-16

0,5

Lactobacillus 2

> 32

> 64

> 32

> 32

Actinomyces

1

0,5

16

0,5

Comentarios. 1 S. aureus tanto sensible como resistente a meticilina. 2CIM90 ≤ 2 mg/L para los 4 antibió-

ticos.

MACRÓLIDOS

Macrólidos

CLASIFICACIÓN1

14 átomos

15 átomos

16 átomos

Claritromicina

Azitromicina (azálido)

Diacetil-midecamicina

Eritromicina

Espiramicina

Roxitromicina

Josamicina

Comentarios. 1En relación con el número de átomos del anillo macrolactónico.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

Se unen a la porción 50S del ribosoma e inhiben la síntesis proteica (los macrólidos de 16

átomos actúan en una fase del ensamblaje de los aminoácidos previa a la que bloquean los

de 14 átomos). Pueden comportarse como bacteriostáticos o bactericidas tiempo-depen-

dientes según su concentración en el medio, el microorganismo, la densidad de población

bacteriana y la fase de crecimiento. Suelen ser más activos a pH alcalino. Tienen efecto

postantibiótico prolongado. Los macrólidos de 14 y 15 átomos reducen la síntesis de exoto-

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

15

xinas y/o la producción de alginato por P. aeruginosa (disminuye la formación o estabilidad

de la biopelícula). La eficacia clínica de los macrólidos se correlaciona con el tiempo de

permanencia por encima de la CIM y el valor del cociente ABC24h/CIM.

MECANISMO DE RESISTENCIA

Se han identificado 3 mecanismos de resistencia adquirida a los macrólidos: la aparición de

modificaciones estructurales en el lugar de unión del macrólido al ribosoma, la existencia

ANTIMICROBIANOS

de bombas de expulsión activa y el desarrollo de enzimas inactivantes (muy raro).

La alteración del lugar de unión al ribosoma puede deberse a un cambio de las proteínas diana

(L22 y L4) o a la metilación de un residuo específico de adenina del ARN ribosómico. En el

primer caso se trata de una mutación cromosómica que confiere alto nivel de resistencia

y suele seleccionarse durante el tratamiento. Puede observarse cuando se emplea un ma-

crólido en monoterapia para el tratamiento de una infección por S. aureus o por H. pylor i.

La metilación del ARN 23S obedece a la presencia de una enzima (metilasa) codificada

MICROORGANISMOS

por genes erm, que pueden expresarse de forma constitutiva o inducible. La resistencia

constitutiva es cruzada para todos los macrólidos, clindamicina y estreptogramina B (feno-

tipo de resistencia MLSB). La resistencia inducible se pone de manifiesto en presencia de

macrólidos de 14 o 15 átomos, pero no con los de 16 ni con clindamicina. Se aconseja no

usar clindamicina ni macrólidos de 16 átomos para tratar estas cepas que fenotípicamente

aparecen como sensibles. Las cepas con el gen erm A son sensibles a clindamicina y teli-

SÍNDROMES

tromicina, en tanto que las cepas con el gen erm B ( S. aureus y algunos S. pyogenes) son

resistentes a clindamicina y a menudo a telitromicina.

La bomba de expulsión activa es específica de los macrólidos de 14 y 15 átomos y no afectan

a los de 16 átomos, lincosaminas, telitromicina y estreptograminas (fenotipo de resistencia

M). Está codificada por el gen mef E. Los fenotipos de resistencia MLS y M son transferibles

mediante transposones. En general, el fenotipo MLS conlleva un nivel de resistencia mayor

(CIM > 16 mg/L) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/L).

El porcentaje de cepas resistentes varía ampliamente según el país considerado. En España,

QUIMIOPROFILAXIS

alrededor del 25% de cepas de neumococos, estreptococos betahemolíticos del grupo A

(EBHGA) y estreptococos del grupo viridans son resistentes a eritromicina. La mayoría de

los neumococos resistentes poseen una metilasa (fenotipo MLS). En cambio, el 93% de las

cepas de EBHGA poseen una bomba de expulsión activa (fenotipo de resistencia M) y el

7% restante son resistentes por presencia de una metilasa, en general de tipo constitutivo.

VIAJEROS

El porcentaje de neumococos resistentes a los macrólidos es significativamente superior

entre las cepas resistentes a penicilina.

EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos secundarios asociados con mayor frecuencia al empleo de eritromicina son las

alteraciones gastrointestinales en forma de dolor abdominal, náuseas y vómitos, debidas a

su actividad procinética (acción agonista de los receptores de la motilina). Se producen con

mayor frecuencia en la población menor de 40 años, especialmente cuando el antibiótico se

VIH Y SIDA

administra por vía iv en perfusión rápida. La tolerancia digestiva del resto de macrólidos es

superior a la de eritromicina. La administración de eritromicina a neonatos puede producir

estenosis hipertrófica del píloro, que revierte al retirar la medicación. Se han descrito casos

de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relación con la

producción de un espasmo del esfínter de Oddi. Roxitromicina ha sido implicada también

ECUM

en algún caso de pancreatitis. Eritromicina administrada por vía im es dolorosa y por vía iv

DEM

puede producir flebitis. Debe perfundirse a través de una vena de gran calibre, lentamente

VA

(en 1 h) y diluida (250 mL de solución salina). Una complicación rara del uso de eritromicina

ERRNVPHGLFRVRUJ

16 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

es la hepatotoxicidad. Se observa en adultos (especialmente en la mujer embarazada) y se

manifiesta hacia la segunda semana de tratamiento en forma de hepatitis colostásica con

fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el

tratamiento. Puede presentarse con el empleo de cualquier formulación de eritromicina,

aunque parece más frecuente con el estolato y con telitromicina. Se ha observado ototoxi-

cidad en forma de sordera y tinnitus con el empleo de dosis altas de eritromicina, especial-

mente en la población anciana o con insuficiencia renal o hepática o con la administración

concomitante de otros fármacos potencialmente ototóxicos. Se han descrito asimismo

casos de ototoxicidad con el empleo de dosis altas de claritromicina y de azitromicina.

Eritromicina (especialmente cuando se administra por vía iv) y claritromicina pueden oca-

sionar un alargamiento del intervalo QT. Se han descrito casos excepcionales de episodios

de taquicardia ventricular polimórfica. El efecto puede potenciarse con los antiarrítmicos de

clase I (quinidina, procainamida, disopiramida), amiodarona, terfenadina y astemizol, y con

la hipomagnesemia y la hipopotasemia. Pueden aumentar la concentración plasmática de

digoxina, anticoagulantes orales, tacrolimus y ciclosporina. Las reacciones de hipersensibi-

lidad (exantema, fiebre, eosinofilia) y el desarrollo de candidiasis o de colitis por C. difficile

son complicaciones raras, aunque posibles como con cualquier otro antibiótico.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

Eritromicina forma complejos inactivos con el hierro de la isoforma CYP3A del citocromo P450.

El resultado es el bloqueo de la degradación de otros fármacos que emplean la misma vía

metabólica y el correspondiente aumento de su concentración sérica. El efecto es menor con

claritromicina, roxitromicina, josamicina y miocamicina, y no se produce con azitromicina

y espiramicina. Los fármacos cuya concentración puede aumentar cuando se administran

simultáneamente con eritromicina son: alfentanilo, almotriptán, eletriptán, astemizol, bro-

mocriptina, carbamazepina, ciclosporina, cisaprida, colchicina, corticoides, disopiramida,

eletriptán, ergotamina, fenitoína, midazolam, triazolam, metadona, quinidina, terfenadina,

teofilina, cafeína, ácido valproico, tacrolimus, ciclosporina, warfarina y acenocumarol. En la

mayoría de los casos es necesario reducir la dosis y/o medir periódicamente la concentración

sérica. Rifampicina y rifabutina pueden inducir el metabolismo de eritromicina y claritromici-

na, y disminuir su concentración sérica. Eritromicina puede disminuir la concentración sérica

de zidovudina por un mecanismo desconocido. Ritonavir puede aumentar la concentración

sérica de claritromicina y eritromicina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. Los

macrólidos pueden aumentar la toxicidad de digoxina, probablemente porque eliminan de la

microbiota colónica a Eubacterium lentum, que interviene en el metabolismo de la digoxina.

Pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES MACRÓLIDOS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Eritromicina

Claritromicina

Azitromicina

Cocos grampositivos

Neumococo2

0,05

0,03

0,1

Streptococcus pyogenes 3

0,05

0,05

0,1

S. aureus (sensible a meticilina)

0,25

0,1

0,5

Cocos gramnegativos

Neisseria gonorrhoeae

2

0,5

0,1

Neisseria meningitidis

1

0,25

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

17

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES MACRÓLIDOS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Eritromicina

Claritromicina

Azitromicina

Bacilos grampositivos

Listeria monocytogenes

0,5

0,25

2

ANTIMICROBIANOS

Corynebacterium diphtheriae

0,1

Bacillus anthracis

0,5

Propionibacterium acnes

0,03

Bacilos gramnegativos

Moraxella catarrhalis

0,5

0,25

0,06

Haemophilus influenzae

8

16

2

Bordetella pertussis

0,03

0,03

0,06

MICROORGANISMOS

Campylobacter jejuni

1

2

0,25

Helicobacter pylori

0,25

0,03

0,25

Haemophilus ducreyi

0,06

0,01

0,003

Pasteurella multocida

8

Eikenella corrodens

4

SÍNDROMES

Intracelulares

Chlamydia trachomatis

0,25

0,12

0,25

Chlamydophila pneumoniae

0,12

0,03

0,12

Mycoplasma pneumoniae

0,01

0,06

0,01

Legionella pneumophila

0,5

0,25

0,5

Ureaplasma urealyticum

2

0,2

2

Borrelia burgdorferi

0,1

0,01

0,03

Coxiella burnetii

0,5

0,5

QUIMIOPROFILAXIS

Comentarios. 1CIM90 de aislados sin mecanismos de resistencia añadidos. 2En España, alrededor del 25%

de cepas son resistentes porque poseen una metilasa que modifica el ARN ribosómico. 3En España,

alrededor de un 20% de cepas son resistentes, en su mayoría porque poseen una bomba de expulsión

activa frente a macrólidos con anillo de 14 y 15 átomos.

VIAJEROS

PENICILINAS

Penicilinas

CLASIFICACIÓN

Grupo

Actividad

predominante

Agente

Vía de

administración

VIH Y SIDA

I. Penicilinas

Cocos grampositivos

Penicilina G

im-iv

naturales

Penicilina V

oral

II. Penicilinas

S. aureus productor de Meticilina1

im-iv

resistentes a la

betalactamasas

Oxacilina1

im-iv

ECUM

penicilinasa

Cloxacilina

oral-im-iv

DEMVA

ERRNVPHGLFRVRUJ

18 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACIÓN

Grupo

Actividad

predominante

Agente

Vía de

administración

III. Aminopenici-

Cocos grampositivos y mi- Ampicilina

oral-im-iv

linas

croorganismos gramne-

gativos adquiridos en la Amoxicilina

oral-im-iv

comunidad

Amoxicilina con oral-im-iv

ácido clavulánico

IV. Carboxi y urei- P. aeruginosa y microorga- Piperacilina -

im-iv

dopenicilinas

nismos gramnegativos tazobactam

adquiridos en el hospital

Comentarios. 1No comercializada en España.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

Bloquean la actividad transpeptidasa de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP). La sínte-

sis de peptidoglucano disminuye y la bacteria muere, por efecto osmótico o digerida por

enzimas autolíticas. Son bactericidas, con actividad tiempo-dependiente. Activos sólo en

fase de crecimiento bacteriano. Efecto bactericida máximo a concentraciones de antibiótico

libre 4-5 veces superiores a la CIM. Efecto postantibiótico de cerca de 2 h frente a cocos

grampositivos y menor o inexistente frente a bacilos gramnegativos. La eficacia clínica se

correlaciona con la obtención de un tiempo de persistencia de antibiótico libre, por encima

de la CIM, en torno al 50-60% del intervalo entre dosis consecutivas para un efecto máximo

y un 30% para efecto bacteriostático.

MECANISMO DE RESISTENCIA

La resistencia a un antibiótico betalactámico puede deberse a: a) Modificaciones de las PBP

(o reemplazo por PBP nuevas) con disminución de la afinidad por el betalactámico. b) In-

activación por betalactamasas excretadas al medio extracelular (bacterias grampositivas) o

contenidas en el espacio periplásmico (bacterias gramnegativas). La síntesis de betalacta-

masas está mediada por genes cromosómicos o plasmídicos. Las betalactamasas cromo-

sómicas pueden sintetizarse de forma constitutiva (betalactamasas de E. coli y Shigella) o

inducible, en presencia del betalactámico (betalactamasas de P. aeruginosa, Enterobacter,

Citrobacter, Serratia, Morganella y P. rettger i). Cefoxitina, imipenem y las cefalosporinas de

1.a generación son inductores potentes de la síntesis de betalactamasas cromosómicas. c)

Disminución de la permeabilidad (bacterias gramnegativas) por reducción de las porinas

de la pared bacteriana. d) Presencia de bombas de expulsión activa del antibiótico desde

el espacio periplásmico.

Con el nombre de "tolerancia" se designa una forma particular de resistencia, caracterizada

por la persistencia de la CIM dentro de los valores habituales junto a un aumento importan-

te de la CBM, que supera en 32 veces al valor de la CIM. Frente a estos microorganismos to-

lerantes, el betalactámico se comporta como un antibiótico bacteriostático. Probablemente

se debe a una reducción en la síntesis de autolisinas. El enterococo es resistente a las

cefalosporinas e intrínsecamente tolerante a las penicilinas.

EFECTOS SECUNDARIOS

Clínicos. Tromboflebitis. Dolor en el lugar de la inyección im. Reacciones de hipersensibili-

dad inmediata o acelerada (primeras 72 h) en el 0,01% de pacientes, mediadas por la pre-

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

19

sencia de IgE frente a determinantes antigénicos (metabolitos) de penicilina. Urticaria, hin-

chazón local, edema angioneurótico, broncoespasmo, hipotensión. Mortalidad del 0,001%.

Reacciones de hipersensibilidad tardía (a partir del 3.er día) mediadas por IgM o IgG. Exan-

tema morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema pigmentario fijo, enfermedad

del suero, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis, nefritis intersticial (especialmente con

meticilina), anemia hemolítica, fiebre, dermatitis por contacto (aplicación tópica). Meningi-

ANTIMICROBIANOS

tis aséptica. Alteraciones gastrointestinales (preparados orales): dolor, náuseas, vómitos,

diarrea inespecífica o por C. difficile. La administración de dosis altas, en particular si el

paciente sufre insuficiencia renal, puede originar encefalopatía, mioclonías, convulsiones y

reducción de la agregación plaquetaria ocasionalmente con diátesis hemorrágica (carboxi-

penicilinas). Reacción de Jarisch-Herxheimer, en particular cuando se emplean para trata-

miento de una infección por espiroquetas. Colonización (intestinal, vaginal) por Candida

Alteraciones bioquímicas y hematológicas. Neutropenia (con tratamientos de más de

MICROORGANISMOS

10 días y dosis superiores a 150 mg/kg/día), trombocitopenia y eosinofilia, que revierten

al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompa-

ñada de hemólisis). Aumento ligero y transitorio de transaminasas y fosfatasas alcalinas.

La incidencia de efectos secundarios aumenta a partir de la 2.ª semana de tratamiento.

Suele tratarse de reacciones inmunológicas que no contraindican la posterior utilización

del mismo antibiótico.

SÍNDROMES

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

La aparición de exantema es frecuente cuando se administra ampicilina o amoxicilina a pa-

cientes que toman alopurinol. Ampicilina puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos

orales (excepcional). El efecto se debe a que ampicilina interrumpe la circulación enterohe-

pática de estrógenos al reducir, en el intestino, la hidrólisis bacteriana de sus conjugados.

En dosis altas las penicilinas pueden interferir con la secreción tubular renal de metotrexato

y aumentar su concentración sérica. Probenecid, indometacina, AAS (a dosis de 3-4 g/día) y

sulfinpirazona pueden bloquear la secreción tubular de las penicilinas y, en consecuencia,

QUIMIOPROFILAXIS

prolongan su vida media y/o aumentan su concentración sérica. Por otro lado, bloquean el

transporte activo en los plexos coroideos, con lo que reducen la extracción de betalactá-

micos del LCR. La asociación de penicilina con una tetraciclina puede resultar antagónica.

La asociación de una penicilina con un aminoglucósido es a menudo sinérgica. La mezcla,

en el mismo frasco, de una penicilina y un aminoglucósido puede causar la inactivación

VIAJEROS

mutua de ambos antibióticos. El grado de inactivación depende del tiempo de contacto,

del antibiótico (es más frecuente con las carboxipenicilinas y menos con amikacina) y de

su concentración.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Penicilina G Amoxicilina Cloxacilina Piperacilina

Cocos grampositivos

VIH Y SIDA

Streptococcus pyogenes

0,01

0,03

0,1

0,03

Streptococcus agalactiae

0,03

0,06

0,5

0,1

Enterococcus faecalis

2

0,5

> 64

4

Enterococcus faecium

32

16

128

128

Streptococcus pneumoniae 2

0,01

0,01

0,25

0,03

ECUM

Estreptococos grupo viridans

0,01

0,05

1,6

0,12

DEM

Staphylococcus aureus (pp)

> 25

> 25

0,5

> 25

VA

ERRNVPHGLFRVRUJ

20 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Penicilina G Amoxicilina Cloxacilina Piperacilina

Cocos grampositivos ( Cont.)

Staphylococcus saprophyticus

0,25

0,25

< 1

Peptostreptococcus

0,1

0,2

8

0,1

Cocos gramnegativos

Neisseria meningitidis

0,06

0,06

0,25

0,03

Neisseria gonorrhoeae (no pp)3

0,06

0,06

12

0,06

Moraxella catarrhalis (no pp)3

0,03

< 0,5

< 0,5

Bacilos grampositivos

Corynebacterium diphtheriae

0,1

0,02

0,1

1

Clostridium

0,2

0,05

0,5

0,5

Listeria monocytogenes

0,5

0,5

4

1

Bacillus anthracis

0,04

Erysipelothrix

0,1

Propionibacterium acnes

0,2

1

Bacilos gramnegativos

Escherichia coli (no pp)3

64

8

> 500

8

Klebsiella

> 400

200

> 500

16

Enterobacter

> 500

> 500

> 500

32

Bacilos gramnegativos

Serratia

> 500

> 500

> 500

32

Citrobacter

> 500

100

> 500

32

Proteus mirabilis

32

0,5

> 500

0,5

Proteus vulgaris

> 500

> 500

> 500

4

Providencia

32

64

Morganella morganii

256

32

Salmonella

8

1

> 500

4

Shigella

16

4

> 500

4

Pseudomonas aeruginosa

> 500

> 500

> 500

16

Acinetobacter

> 500

250

> 500

32

Bacteroides fragilis, grupo

64

64

> 500

32

Prevotella melaninogenica

8

8

25

4

Fusobacterium

2

8

> 100

0,4

Bordetella pertussis

12

1

0,01

Pasteurella multocida

0,25

0,25

8

0,25

Eikenella corrodens

2

1

128

Yersinia

32

8

Aeromonas

32

Vibrio

32

Otras bacterias

Chlamydia trachomatis

0,5

Leptospira

0,5

Actinomyces

0,1

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

21

Comentarios. (pp) cepas productoras de penicilinasa. 1CIM90 de aislados sin mecanismos de resistencia

añadidos. 2En España, cerca del 25% de cepas muestra grados variables de resistencia. 3En España, el

90% de S. aureus, 20% de N. gonorrhoeae, 80% de M. catarrhalis, 30% de H. influenzae, 70% de E. coli y

> 50% de H. ducreyi producen betalactamasas.

QUINOLONAS

ANTIMICROBIANOS

Quinolonas

CLASIFICACIÓN

1.a generación

2.a generación

3.a generación

4.a generación

(activas frente a ente- (activas frente a BGN (activas frente a BGN (activas frente a BGN,

robacterias exclusiva-

aerobios)

y cocos grampositi- cocos grampositivos

mente de localización

vos aerobios)

aerobios y microorga-

MICROORGANISMOS

urinaria)

nismos anaerobios)

Ácido pipemídico

Norfloxacino

Levofloxacino

Moxifloxacino

Ciprofloxacino

Nadifloxacino

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

SÍNDROMES

Bloquean la actividad de la ADN-girasa (topoisomerasa II) y de la topoisomerasa IV bacteriana.

Tienen actividad bactericida rápida y en relación directa con la concentración de antibiótico

en el medio. CIM poco influida por el tamaño del inóculo si éste es menor de 106 UFC/mL.

Activas sobre bacterias en fase de crecimiento estacionario. CBM 2-4 veces superior a la

CIM. La presencia de Mg y el medio ácido (pH ≤ 6) aumentan la CIM de las quinolonas. La

actividad de las quinolonas es menor en la orina, en el interior de un absceso y en el fago-

lisosoma. Tienen efecto postantibiótico de moderado a prolongado. La eficacia clínica se

correlaciona con el valor del cociente ABC24h/CIM. El valor óptimo es ≥ 125.

QUIMIOPROFILAXIS

MECANISMO DE RESISTENCIA

La aparición de resistencia puede obedecer a uno o más de los siguientes mecanismos: a)

mutaciones cromosómicas en los genes que codifican la topoisomerasa II o ADN-girasa (en

BGN) y la topoisomerasa IV (en bacilos grampositivos). La mutación se produce en la deno-

minada región que determina la resistencia a quinolonas (RPRQ). La sustitución de determi-

VIAJEROS

nados aminoácidos en su posición de la superficie del enzima disminuye la afinidad por la

quinolona. En general se requieren varias mutaciones para alcanzar un grado de resistencia

de importancia clínica. La resistencia es cruzada entre todas las quinolonas, pero no de la

misma intensidad. El riesgo de que durante el tratamiento con una quinolona se seleccione

una mutante bacteriana resistente depende del microorganismo y de la concentración de

quinolona en el medio. Pueden seleccionarse mutantes resistentes de P. aeruginosa, S.

maltophilia, H. pylori, C. jejuni, Acinetobacter y Staphylococcus con una frecuencia de 10-6

VIH Y SIDA

UFC/mL, si la concentración de quinolona es sólo 4 veces superior a la CIM y de 10-9 UFC/

mL cuando la concentración es 10 veces superior a la CIM. Las enterobacterias y sobre todo

H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria y Corynebacterium desarrollan mutantes resistentes

con menor frecuencia. b) Sobreexpresión de bombas de extracción de la quinolona solas

o asociadas a pérdida de porinas. c) Producción de qnr (quinolona resistencia). Se trata de

ECUM

proteínas que compiten con la quinolona por su unión con la topoisomerasa II. Están codi-

DEM

ficadas por plásmidos y son más prevalentes en bacterias portadoras de BLEEs. Aumentan

VA

la CIM en 4-8 diluciones. d) Presencia de un enzima que acetila e inactiva ciprofloxacino y

ERRNVPHGLFRVRUJ

22 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

norfloxacino. Se trata de una variante de enzima modificante de los aminoglucósidos que

además confiere resistencia a amikacina, kanamicina y tobramicina.

EFECTOS SECUNDARIOS

Clínicos. Molestias gastrointestinales (1-5%): náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal,

diarrea, colitis por C. difficile (especialmente producida por la cepa NAP1 resistente a las

quinolonas). Toxicidad hepática y hepatitis fulminante, idiosincrásica e impredecible. Tro-

vafloxacino se retiró por este motivo. Se han descrito casos excepcionales con levofloxa-

cino, ciprofloxacino y moxifloxacino. Anafilaxia, reacción de tipo 1 mediada por IgE en

la hora siguiente a la administración, se observa con menor frecuencia que con los beta-

lactámicos. Alteraciones del SNC (1-2%): cefalea, vértigo, temblor, insomnio, nerviosismo,

convulsiones y raramente agitación o estado confusional. La aparición de convulsiones

suele observarse en pacientes con antecedentes de epilepsia o traumatismo encefálico. Se

ha sugerido que podría deberse a la similitud estructural que existe entre el GABA y ciertos

sustituyentes en posición 7 del núcleo de la quinolona. Levofloxacino y moxifloxacino tie-

nen menor tendencia a producir convulsiones. La asociación de ciprofloxacino con algunos

AINE como fenbufen o con teofilina puede potenciar la aparición de convulsiones (debido,

en parte, al bloqueo del metabolismo en el CYP-1A2). Pueden agravar la miastenia gra-

vis. Exantema (1-2%). Las quinolonas pueden bloquear el canal de potasio que interviene

en la repolarización del miocardio, originando un alargamiento del intervalo QT. La exis-

tencia de una cardiopatía y la administración concomitante de otros fármacos con efecto

similar (azoles, algunos macrólidos, antidepresivos, antiarrítmicos) y algunas alteraciones

electrolíticas (especialmente hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia) aumentan

sustancialmente el riesgo de taquicardia paroxística polimórfica o de otra arritmia grave.

Esparfloxacino y grepafloxacino se retiraron por su efecto sobre el QT. Levofloxacino tiene

menor efecto sobre el QT que moxifloxacino, pero se han descrito más casos de taquicar-

dia paroxística con levofloxacino que con moxifloxacino, bien porque se emplea a dosis

superiores o por el posible aumento de la concentración sérica que puede observarse en

pacientes ancianos por disminución del FG. Alteraciones de la homeostasis de la glucosa.

Las quinolonas pueden bloquear los canales de potasio de las células beta del páncreas y

originar hipoglucemia por liberación de insulina. La quinina, estructuralmente relaciona-

da con las quinolonas, produce hipoglucemia por un mecanismo similar. La hipoglucemia

puede revertir con la administración de octeotrida. Gatifloxacino y clinafloxacino se han

retirado por la importancia de este efecto. Se han descrito caso de hiperglucemia de causa

no aclarada. Artropatía (< 1%), dolor, rigidez e hinchazón de articulaciones que soportan

peso. Probablemente en relación con la capacidad de quelación del magnesio que puede

alterar la actividad de los condrocitos. Tendinitis y rotura de tendones especialmente del

tendón de Aquiles, aunque se han descrito casos en tendones del hombro y de la mano. En

más del 50% de casos la afección es bilateral. El tratamiento concomitante con dosis altas

de corticoides aumenta el riesgo. En caso de dolor en un tendón se recomienda retirar de

inmediato el tratamiento y evitar el ejercicio físico para prevenir la rotura, sobre todo en

pacientes ancianos y en deportistas. Fototoxicidad. Varias quinolonas (sitafloxacino, espar-

floxacino, clinafloxacino) se han retirado, entre otros inconvenientes, por su fototoxicidad.

Se ha relacionado con la presencia de un átomo de flúor o de cloro, en posición 8.

Reacciones idiosincrásicas de naturaleza inmune como el síndrome hemolítico urémico ob-

servado con temafloxacino, nefritis intersticial y eritema multiforme entre otras. Alteracio-

nes de la flora intestinal. La eliminación de Eubacterium lentum disminuye la inactivación

de la digoxina y puede aumentar su concentración sérica.

La FDA ha aprobado el empleo de ciprofloxacino en niños, porque los estudios de toxicidad

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

23

sobre el cartílago de crecimiento no han mostrado diferencias entre ciprofloxacino y otros

antibióticos.

Alteraciones bioquímicas. Leucopenia, anemia, eosinofilia, trombocitosis y aumento de

transaminasas y creatinina. De escasa importancia y reversibles al suprimir la administra-

ción de la quinolona. Cuando se emplean dosis altas de ciprofloxacino o de norfloxacino, la

diuresis es baja y el pH de la orina es neutro, puede producirse cristaluria.

ANTIMICROBIANOS

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

Los antiácidos que contienen Mg o Al y sucralfato reducen la absorción intestinal, incluso

cuando se administran 4 h antes que la quinolona. La asociación debe evitarse siempre que

sea posible. Las sales de Zn, el Fe y el Ca también la reducen aunque en menor medida. En

estos casos la quinolona ha de administrarse al menos 2 h antes o 4-6 h después. Algunas

quinolonas (ácido pipemídico) interfieren con el metabolismo de las xantinas (teofilina,

cafeína) y aumentan significativamente los niveles séricos de éstas. El efecto es menor

MICROORGANISMOS

con ciprofloxacino y norfloxacino y no se produce con levofloxacino y moxifloxacino. El

probenecid bloquea la secreción tubular y reduce el aclaramiento renal. La asociación con

antibióticos betalactámicos es en ocasiones sinérgica, con aminoglucósidos suele ser in-

diferente y casi nunca es antagónica. La asociación con cloranfenicol, con rifampicina o

con nitrofurantoína puede resultar antagónica con la mayoría de quinolonas de 1.a y 2.a

generación, excepto ciprofloxacino.

SÍNDROMES

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS QUINOLONAS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Ciprofloxa- Norfloxa- Levofloxa- Moxifloxa-

cino

cino

cino

cino

Cocos grampositivos

Estreptococos del grupo viridans

2

16

2

0,25

Streptococcus pyogenes

1

8

1

0,25

QUIMIOPROFILAXIS

Enterococcus faecalis

2

8

2

2

Streptococcus pneumoniae

2

8

1

0,25

Streptococcus agalactiae

1

8

1

0,25

Staphylococcus aureus

0,5

2

0,5

0,12

Staphylococcus epidermidis

0,5

1

0,5

0,12

VIAJEROS

Staphylococcus saprophyticus

0,5

4

1

0,25

Cocos gramnegativos

Neisseria meningitidis

≤ 0,01

0,12

0,01

0,03

Neisseria gonorrhoeae

0,002

0,03

0,015

0,015

Moraxella catarrhalis

0,06

0,25

0,12

0,06

Bacilos grampositivos

VIH Y SIDA

Corynebacterium

1

4

1

0,5

Clostridium 2

8

32

8

0,5

Listeria monocytogenes

1

4

2

0,5

Propionibacterium

2

8

2

0,25

Bacillus anthracis

0,06

0,06

ECUM

DEMVA

ERRNVPHGLFRVRUJ

24 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS QUINOLONAS (CIM90 mg/L)1

Microorganismos

Ciprofloxa- Norfloxa- Levofloxa- Moxifloxa-

cino

cino

cino

cino

Bacilos gramnegativos

Escherichia coli

0,06

0,12

0,06

0,12

Klebsiella

0,03

0,12

0,12

0,12

Enterobacter

0,03

0,12

0,12

0,25

Serratia marcescens

0,25

2

1

2

Proteus mirabilis

0,06

0,25

0,5

0,25

Proteus vulgaris

0,06

0,12

0,25

0,25

Salmonella

0,06

0,12

0,06

0,12

Shigella

0,06

0,12

0,12

0,06

Yersinia enterocolitica

0,06

0,12

0,06

0,06

Pseudomonas aeruginosa

0,5

2

2

4

Acinetobacter

0,5

3

0,25

0,25

Vibrio

0,03

0,06

0,06

0,25

Campylobacter jejuni

0,5

0,5

1

0,5

Bacteroides fragilis

8

32

4

2

Fusobacterium

8

32

4

0,5

Citrobacter

0,12

0,5

0,25

1

Morganella morganii

0,12

0,5

0,5

0,25

Providencia stuartii

2

8

2

0,5

Eikenella corrodens

0,015

0,06

0,03

Haemophilus influenzae

0,06

0,12

0,12

0,06

Haemophilus ducreyi

0,02

0,02

0,02

Bordetella pertussis

0,5

1

0,06

Brucella

1

8

1

0,5

Pasteurella multocida

0,12

0,12

0,12

0,06

Legionella

0,06

0,12

0,06

0,06

Gardnerella vaginalis

2

12

2

Mobiluncus

1

8

2

Otras bacterias

Chlamydia trachomatis

1

16

1

0,12

Rickettsia conorii

0,5

Mycoplasma pneumoniae

2

12,5

0,5

0,12

Mycoplasma hominis

1

16

2

0,06

Ureaplasma urealyticum

32

32

8

0,25

Mycobacterium tuberculosis

1

4

1

0,25

Mycobacterium avium-intracellulare

8

32

8

2

Mycobacterium kansasii

1

4

1

0,12

Mycobacterium chelonae

> 8

> 8

Mycobacterium xenopi

0,5

4

0,5

Mycobacterium fortuitum

0,5

8

1

Actinomyces

8

32

0,2

Nocardia

8

64

16

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

25

Comentarios. 1CIM90 de aislados sin mecanismos de resistencia añadidos. 2No incluye C. difficile. La cepa

de C. difficile actualmente prevalente en EE.UU., Canadá y varios países europeos, es particularmente

resistente a las quinolonas.

RIFAMICINAS (ANSAMICINAS)

Rifamicinas (ansamicinas)

ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACIÓN

Rifabutina, rifampicina, rifaximina, rifapentina.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

Se unen a la subunidad b de la ARN–polimerasa responsable de la transcripción del ADN

bacteriano a ARN. Actividad en general bactericida y concentración-dependiente. Tienen

efecto postantibiótico prolongado. La eficacia clínica se correlaciona con el valor del co-

MICROORGANISMOS

ciente ABC24h/CIM.

MECANISMO DE RESISTENCIA

La resistencia natural se debe a la dificultad de paso a través de la pared bacteriana (especial-

mente en bacilos gramnegativos). La resistencia adquirida obedece a mutaciones en una

región concreta del gen de la RNA-polimerasa ( rpoB), identificable mediante una prueba

SÍNDROMES

rápida de RCP. Las mutaciones se seleccionan con rapidez si se emplean en monoterapia.

Raramente la resistencia se debe a la síntesis de proteínas que protegen a la ARN poli-

merasa a disminución de permeabilidad o a inactivación por glucosilación o fosforilación.

EFECTOS SECUNDARIOS

Alteraciones gastrointestinales, anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad cutánea. Aumen-

to de transaminasas, hepatitis (1%), especialmente en pacientes con hepatopatía crónica,

alcoholismo o administración simultánea de otra medicación potencialmente hepatotóxica

QUIMIOPROFILAXIS

(isoniazida, pirazinamida). Anemia hemolítica, trombocitopenia o insuficiencia renal aguda

(por necrosis tubular o nefritis intersticial) debidas a anticuerpos frente al antígeno I que se

expresa en la superficie de hematíes, plaquetas y epitelio tubular renal. Síndrome gripal.

Las reacciones autoinmunes y el síndrome gripal se observan con mayor frecuencia cuan-

do se emplean dosis altas o pautas de administración intermitente o cuando se reintroduce

la administración de rifampicina después de un periodo libre. Cuadro similar a un lupus

VIAJEROS

con aparición de anticuerpos antinucleares. Tiñen de rojo-naranja los líquidos corporales

(orina, heces, sudor, lágrimas, saliva, LCR, leche) y pueden teñir las lentes de contacto y

los implantes lenticulares.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

Inducen la actividad de varios isoenzimas microsomales (citocromo P450) hepáticos e intesti-

nales. La inducción acelera el metabolismo de muchos fármacos con la consiguiente reduc-

ción tanto, de la semivida de eliminación, como de su concentración sérica. En orden de

VIH Y SIDA

actividad inductora, rifampicina > rifapentina > rifabutina. (ver tabla pág. ???).

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE RIFAMPICINA (CIM90 mg/L)

Cocos grampositivos

Cocos grampositivos (Cont.)

ECUM

Streptococcus pyogenes

0,01

Streptococcus pneumoniae

0,03

Enterococcus

4

Staphylococcus aureus

≤ 0,01

DEM

Streptococcus agalactiae

0,06

Staphylococcus epidermidis

≤ 0,01

VA

ERRNVPHGLFRVRUJ

26 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE RIFAMPICINA (CIM90 mg/L)

Bacilos grampositivos

Bacilos gramnegativos (Cont.)

Corynebacterium diphtheriae

0,05

Bacteroides

0,2

Corynebacterium jeikeium

0,25

Campylobacter

> 100

Bacillus anthracis

0,2

Haemophilus

0,5

Clostridium

1,6

Bordetella pertussis

1

Listeria monocytogenes

0,25

Moraxella catarrhalis

0,03

Propionibacterium acnes

0,1

Brucella melitensis

2,5

Cocos gramnegativos

Legionella

≤ 0,008

Neisseria meningitidis

≤ 0,03 Chryseobacterium

< 2

Neisseria gonorrhoeae

0,06

Otras bacterias

Bacilos gramnegativos

Mycoplasma pneumoniae

128

Escherichia coli

4

Mycoplasma hominis

8-128

Klebsiella

16

Ureaplasma urealyticum

128

Enterobacter

16

Rickettsia

0,008-0,1

Serratia

16

Mycobacterium tuberculosis

0,5

Proteus

4

Mycobacterium leprae

0,3

Salmonella

8

Nocardia

> 200

SULFONAMIDAS

Sulfonamidas

CLASIFICACIÓN

Sulfonamidas de uso sistémico

Sulfonamidas de uso tópico

Sulfadiazina1

Sulfacetamida

Sulfadoxina

Sulfadiazina argéntica

Sulfametoxazol2

Comentarios. 1Sola o asociada a trimetoprim (cotrimacina). 2Sola o asociado a trimetoprim (cotrimoxazol).

MECANISMO DE ACCIÓN, ACTIVIDAD Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA), que uti-

lizan las bacterias para sintetizar ácido fólico. Compiten con el PABA en su unión con la

enzima encargada de la síntesis de éste. Tienen efecto bacteriostático. El pus y los restos de

tejido necrótico inhiben la actividad antibacteriana de las sulfonamidas. El efecto se debe

a la presencia de timidina procedente del catabolismo del ADN, que antagoniza el efecto

del cotrimoxazol. Son activas frente a microorganismos grampositivos (incluyendo muchas

cepas de S. pyogenes, pero no de Enterococcus) y gramnegativos ( Neisseria, H. influenzae

y enterobacterias), Actinomyces, Nocardia, Chlamydia, Plasmodium y Toxoplasma. Actual-

mente un porcentaje elevado de cepas de Neisseria y Shigella sonnei y cerca del 50% de

E. coli son resistentes.

MECANISMO DE RESISTENCIA

La resistencia puede deberse tanto a mutación cromosómica como a transmisión de plásmi-

dos, que determinan una sobreproducción de PABA, una disminución de la permeabilidad

de la bacteria para la sulfonamida y/o, con mayor frecuencia, una alteración de la enzima

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

27

"diana" (dihidropteroato sintetasa) que muestra menor afinidad para la sulfonamida.

EFECTOS SECUNDARIOS

Pueden causar intolerancia digestiva, toxicidad hepática con ictericia. Reacciones de hipersen-

sibilidad que incluyen la aparición de exantema, anafilaxia, fiebre, eritema nodoso, eritema

multiforme, un cuadro semejante al de la enfermedad del suero y vasculitis, que pueden ser

graves cuando se emplean preparados de vida media larga. Raramente se produce necrosis

ANTIMICROBIANOS

tubular o nefritis intersticial. Con dosis altas puede producirse cristaluria, sobre todo si la

diuresis es escasa (inferior a 1 L/día) y el pH de la orina es ácido. Es muy rara la aparición

de bocio, hipotiroidismo, artritis y alteraciones psíquicas. Leucopenia, trombocitopenia,

agranulocitosis, aplasia medular o anemia hemolítica (algunas veces relacionada con la

existencia de un déficit de G6PD).

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

MICROORGANISMOS

Pueden competir con diversos fármacos por su unión con la albúmina. La actividad de anti-

coagulantes e hipoglucemiantes orales, metotrexato, uricosúricos, barbitúricos, diuréticos

tiacídicos y fenitoína aumenta en presencia de una sulfonamida por incremento de la frac-

ción libre. Indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecid y sulfinpirazona desplazan

a las sulfonamidas de la albúmina. En solución para administración iv son incompatibles

con muchos fármacos. Pueden causar falsos positivos en la determinación de glucosuria

SÍNDROMES

con la prueba de Benedict®.

TETRACICLINAS

Tetraciclinas

CLASIFICACIÓN

1.a generación

2.a generación

3.a generación

QUIMIOPROFILAXIS

Tetraciclina clorhidrato

Doxiciclina

Tigeciclina (glicilciclina)

Minociclina

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA

En las bacterias gramnegativas las tetraciclinas atraviesan la pared externa por las porinas

VIAJEROS

OmpF y OmpC. El paso se realiza en forma de catión formado por el complejo tetraciclina

Mg. Una vez en el espacio periplásmico el complejo se disocia liberando la tetraciclina

que difunde a través de la membrana celular en un proceso dependiente de energía. Las

tetraciclinas se unen a la subunidad 30S del ribosoma e impiden la interacción de éste con

el ARNt con el correspondiente bloqueo de la síntesis proteica. En general se comportan

como bacteriostáticos con actividad tiempo-dependiente y efecto post-antibiótico. Son más

activas en medio ácido (pH de 6-7).

VIH Y SIDA

MECANISMO DE RESISTENCIA

La resistencia suele ser cruzada para todas las tetraciclinas (excepto tigeciclina). En general

está mediada por plásmidos y se debe a la disminución de la concentración de antibiótico

en el interior de la bacteria (reducción de la permeabilidad y especialmente bombeo hacia

el exterior) por sobre-expresión de bombas pertenecientes a la superfamilia de los facilita-

ECUM

dores mayores –MFS–. Con menor frecuencia la resistencia se debe a la formación de pro-

DEM

teínas que protegen el ribosoma y raramente a inactivación enzimática o a modificaciones

VA

de la diana (subunidad 30S del ribosoma bacteriano).

ERRNVPHGLFRVRUJ

28 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

EFECTOS SECUNDARIOS

Reacciones de hipersensibilidad cutánea (urticaria, erupción fija, edema periorbitario, anafi-

laxia), cruzadas para todos los productos de la familia. Fotosensibilidad, hiperpigmentación

cutánea. Acumulación en las zonas de crecimiento del hueso y en dientes, produciendo una

pigmentación característica. Evitarlas en embarazadas y niños menores de 8 años (si hay

que dar una tetraciclina, usar doxiciclina). Síntomas gastrointestinales, incluyendo náu-

seas, vómitos, diarreas, úlceras esofágicas y pancreatitis. Hepatotoxicidad (degeneración

grasa) (con el clorhidrato de tetraciclina) más frecuente con dosis altas por vía iv, en pa-

cientes con insuficiencia renal y sobre todo en embarazadas. Empeoramiento de la función

renal en los pacientes con insuficiencia renal (excepto doxiciclina, minociclina y tigeciclina).

Hipertensión craneal benigna y reversible. Bloqueo neuromuscular débil, pero puede po-

tenciar el producido por otros fármacos. Anemia hemolítica, eosinofilia, neutropenia, pla-

quetopenia, hipoprotrombinemia. Vaginitis candidiásica. Miopía transitoria por hidratación

del cristalino. Pueden causar conjuntivitis en usuarios de lentes de contacto que utilicen

soluciones de limpieza con timerosal.

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

La administración con alimentos o fármacos (antiácidos, sucralfato, didanosina, multivitami-

nas) que contienen cationes divalentes o trivalentes (Fe, Al, Ca, Zn o Mg) puede disminuir

la absorción de todas las tetraciclinas.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE TETRACICLINA (CIM90 mg/L)

Cocos grampositivos

Bacilos gramnegativos (Cont.)

Streptococcus pyogenes

0,8

Proteus

64

Enterococcus

> 32

Serratia

64

Streptococcus pneumoniae 1

0,5

Burkholderia pseudomallei

4

Staphylococcus aureus

3

Campylobacter

0,5

Staphylococcus saprophyticus

31

Bacteroides fragilis

4

Estreptococos anaerobios

4

Haemophilus influenzae

1

Streptococcus viridans

3

Pasteurella

0,5

Bacilos grampositivos

Eikenella corrodens

0,5

Corynebacterium

0,5-16 Bordetella pertussis

2

Listeria monocytogenes

0,5

Moraxella catarrhalis

0,5

Clostridium

≤ 2

Legionella pneumophila

4

Propionibacterium acnes

0,5-4

Klebsiella pneumoniae

50

Cocos gramnegativos

Enterobacter

25

Neisseria meningitidis

1

Shigella

4

Neisseria gonorrhoeae 1

0,25-4 Otras bacterias

Bacilos gramnegativos

Actinomyces

1

Escherichia coli

12,5

Mycoplasma pneumoniae

1

Salmonella Typhi

2

Chlamydia

0,6

Salmonella

4

Ureaplasma urealyticum

4-64

Brucella

0,25

Mycoplasma hominis

1-64

Comentarios. 1Los gonococos y neumococos resistentes a penicilina G suelen serlo también a tetracicli-

nas. Además de los microorganismos mencionados en la tabla, las tetraciclinas son activas frente a la

mayoría de microorganismos anaerobios (excepto 50% de Bacteroides fragilis), Brucella, espiroquetas

( Treponema, Leptospira y Borrelia), Rickettsia y algunas micobacterias ( M. marinum y M. fortuitum).

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

29

Entre los protozoos son sensibles Plasmodium, E. histolytica y Balantidium coli.

ANTIFÚNGICOS

Antifúngicos

ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN

a) Antifúngicos que bloquean la síntesis del ergosterol. Actúan bloqueando diferentes enzi-

mas implicadas en la síntesis del ergosterol de la membrana citoplasmática. Entre los de

uso exclusivamente tópico se incluyen: morfolinas (amorolfina) y tiocarbamatos (tolnafta-

to). Entre los de uso tópico y sistémico están: las alilaminas (terbinafina y naftifina) y los

azoles. Los azoles a su vez se clasifican en función del número de nitrógenos de su anillo

en imidazoles (bifonazol, eberconazol, fenticonazol, flutrimazol, miconazol, oxiconazol, ser-

taconazol y tioconazol) y triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol). La

MICROORGANISMOS

actividad de los azoles frente a Candida spp es fungistática y frente a Aspergillus spp es

fungicida.

b) Antifúngicos que aumentan la permeabilidad de la membrana citoplasmática. Los polienos

(anfotericina B en sus diferentes formulaciones farmacológicas, nistatina y natamicina) son

moléculas anfifílicas con actividad fungicida. En soluciones acuosas tienden a agruparse

SÍNDROMES

en número de 6-8 moléculas formando una estructura cilíndrica, con la parte hidrofílica

de cada molécula dirigida hacia el centro y la hidrofóbica hacia fuera. Esta formación se

inserta en la membrana citoplasmática del hongo originando poros por los que éste pierde

potasio y otros cationes e incorpora iones de H. La unión del polieno a la membrana se

realiza aprovechando las moléculas de ergosterol. Si el hongo ha estado expuesto al efecto

de terbinafina o de un azol, la concentración de ergosterol en su membrana es menor y la

actividad del polieno puede disminuir. Sin embargo en clínica no se observa antagonismo,

en especial si ambos antifúngicos se administran al mismo tiempo o el tratamiento se inicia

QUIMIOPROFILAXIS

con el polieno.

c) Antifúngicos que bloquean la síntesis de la pared del hongo. Las candinas (anidulafungina,

caspofungina y micafungina) son lipopéptidos que bloquean la enzima glucano-sintasa, dis-

minuyendo la formación de glucano, constituyente de la pared del hongo. La actividad es

fungicida frente a Candida spp y fungistática frente a Aspergillus spp. La asociación de una

candina con un azol o con un polieno suele ser sinérgica o aditiva, pero no es antagónica.

VIAJEROS

d) Otros antifúngicos. De empleo tópico: ciclopirox olamina (quelante del hierro) disminuye

la disponibilidad del hierro necesario para el crecimiento del hongo. Griseofulvina inhibe

la mitosis. De empleo sistémico: flucitosina, en el citoplasma del hongo se convierte en

5-fluorouracilo trifosfato, se incorpora al ARN y bloquea la síntesis proteica. Tiene actividad

fungistática frente a la mayoría de Candida y Cryptococcus spp.

EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos secundarios difieren en función de la familia de antifúngicos (consultar el anti

VIH Y SIDA

-

fúngico específico).

INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS

La posibilidad de interferencias metabólicas es importante con el empleo de los azoles a causa

de su metabolismo en el sistema del citocromo P-450 del hígado. El efecto depende del

ECUM

citocromo implicado y se detalla en la descripción de cada fármaco.

DEM

ESPECTRO ANTIFÚNGICO

VA

En líneas generales, los antifúngicos empleados en infecciones sistémicas son activos fren-

ERRNVPHGLFRVRUJ

30 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

te a levaduras ( Candida spp) y frente a los hongos filamentosos hialinos más frecuentes

( Aspergillus spp). Voriconazol y posaconazol tienen cierta actividad frente a hongos fila-

mentosos pigmentados (dematiáceos) y anfotericina B y posaconazol son activos frente

a hongos filamentosos no septados (Zigomicetos). Consultar el espectro de cada uno de

los antifúngicos.

ANTIVÍRICOS (EXCLUYENDO ANTIRRETROVIRALES)

Antivíricos (excluyendo antirretrovirales)

CLASIFICACIÓN

Aminas tricíclicas (adamantanos): amantadina, rimantadina. Análogos de los nucleósidos y

nucleótidos: a) Antiherpesvirus: aciclovir, valaciclovir, arabinósido de adenosina, cidofovir,

telbivudina, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, idoxuridina, penciclovir, triflutimidina,

brivudina. b) antihepatitis B: lamivudina1, tenofovir fumarato y tenofovir alafenamida1,

emtricitabina1, adefovir, entecavir, telbivudina. c) Antihepatitis C (NS5B): sofosbuvir. In-

hibidores de la proteasa (NS3) del VHC: simeprevir, paritaprevir. Inhibidores del NS5A del

VHC: ledipasvir, daclatasvir, elbasvir, pibrentasvir, velpatasvir, ombitasvir. Inhibidores de la

polimerasa NS5B no nucleósidos: dasabavir, grazoprevir, voxilaprevir. d) Otros: ribavirina.

Análogos de los pirofosfatos: foscarnet. Interferones (polipéptidos): interferón alfa. Análo-

gos del ácido siálico: zanamivir, oseltamivir.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD

La mayor parte de los antivirales (análogos de los nucleósidos y nucleótidos y foscarnet)

actúan inhibiendo la síntesis del ADN viral (inhibiendo la ADN-polimerasa y/o incorporán-

dose a la cadena de ADN e impidiendo su elongación). Sofosbuvir inhibe la NS5B (una

polimerasa ARN dependiente) del VHC. Ribavirina y los interferones actúan en estadios

madurativos más tardíos. La amantadina impide la internalización del virus. Los análogos

de los nucleósidos y nucleótidos, para ser activos, tienen que fosforilarse (incorporar 2-3

moléculas de fosfato) en el interior de las células infectadas. En el caso de aciclovir y fa-

mciclovir, la incorporación de la primera molécula de fosfato la efectúa una enzima viral

(timidín-cinasa viral codificada por los virus del herpes simple y varicela-zóster), por lo que

el fármaco se acumula de forma selectiva en las células infectadas por el virus y ello explica

su escasa toxicidad. Para el caso de ganciclovir, la incorporación de la primera molécula de

fosfato, la cataliza una fosfotransferasa codificada por el CMV. La incorporación de las otras

dos la catalizan cinasas celulares. Zanamivir y oseltamivir son inhibidores selectivos de la

neuraminidasa de los virus influenza A y B. Simeprevir es inhibidor de la proteasa del VHC.

MECANISMO DE RESISTENCIA

La adquisición de resistencias es poco frecuente, salvo en pacientes inmunodeprimidos o con

sida, y suele deberse a la transmisión de mutantes o a la selección de mutantes preexisten-

tes con modificaciones enzimáticas que dificultan o impiden la acción de los análogos de

los nucleósidos. Los VHS y VVZ resistentes a aciclovir carecen o tienen alterada su timidín-

cinasa y más raramente la ADN-polimerasa. Raramente se seleccionan en los huéspedes

inmunocompetentes, pero puede detectarse incluso en virus latentes. Una alteración en la

ADN-polimerasa viral es también la causa de la resistencia a foscarnet. La resistencia del

CMV a ganciclovir suele deberse a déficit de fosforilación y, con menor frecuencia, a una

alteración de la ADN-polimerasa. Los VHS y VVZ resistentes a aciclovir y los CMV resisten-

tes a ganciclovir suelen ser sensibles a foscarnet. La resistencia a los adamantanos (muta-

ción S31N en la región M2) y posiblemente también a los inhibidores de la neuraminidasa

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

31

(mutaciones H275Y o N295S en la región de la neuraminidasa o diversas mutaciones en la

región de la hemaglutinina) es fácil de adquirir y no parece comprometer ni la viabilidad ni

la transmisibilidad de los virus. Resistencia de las nuevas moléculas: la presencia de

variantes en el momento basal parece tener poca influencia en la probabilidad de conseguir

una respuesta viral sostenida. La mayoría de las variantes surgidas durante el tratamiento

en NS5A y algunas en NS3 permanecen detectables a largo plazo (semana 48 después del

ANTIMICROBIANOS

tratamiento); no así las variantes de NS5B que se pierden. Se desconoce la repercusión que

pueda tener a largo plazo la aparición o persistencia de virus con sustituciones asociadas

con resistencia. Es previsible la resistencia cruzada entre los inhibidores de la NS5A, los

inhibidores de la proteasa NS3/4A y los inhibidores no nucleósidos de la NS5B, dentro

de la clase.

Comentarios. 1Tienen también actividad frente al VIH (antirretrovirales).

Actividad y resistencias de los fármacos con actividad antihepatitis B

MICROORGANISMOS

Potencia intrínseca

Barrera genética

Tasa de resistencia1

3TC/FTC

++

+

+++2

Adefovir

+

++

++

Entecavir

+++

+++

+3

SÍNDROMES

Telbivudina

+++

+

++4

TDF/TAF

+++

+++

+

Comentarios. 1Tasas de resistencia obtenidas en diferentes ensayos con un seguimiento entre 2-5 años,

en pacientes naives y en monoterapia. 220% de resistencia al primer año y hasta el 70% a los 5 años.

31-2% de resistencia en pacientes naives a los 5 años y 50% en pacientes resistentes a lamivudina.

4Resistencia cruzada con lamivudina.

QUIMIOPROFILAXIS

Posición

169 173 180

181 184 194 202 204 236 250

AA

I

V

L

A

T

A

S

M

N

M

3TC/FTC

L

M

T

I/V

Adefovir

T/V

T

Entecavir

T

M

G

G/I

V

V

VIAJEROS

Telbivudina

I

Emtricitabina

I/V

Tenofovir fu-

marato. Teno-

fovir alafena-

T

mida

VIH Y SIDA

Comentarios. AA: aminoácido en la cepa de consenso.

ECUM

DEMVA

ERRNVPHGLFRVRUJ

32 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

ANTIVÍRICOS CON ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL

Antivíricos con actividad antirretroviral

CLASIFICACIÓN

Inhibidores de

Inhibidores

la transcriptasa

de la proteasa Inhibidores de Inhibidores de

inversa (TI)

(IP)3

la entrada

la integrasa

Análogos de

nucleósidos

No nucleósidos

a) Fusión:

Raltegravir

Zidovudina

Nevirapina

Lopinavir

Enfuvirtida

Elvitegravir4

Lamivudina2

Efavirenz

Atazanavir

b) Correceptor Dolutegravir

Abacavir

Etravirina

Darunavir

CCR5:

Bictegravir

Emtricitabina2

Rilpivirina

Maraviroc

Tenofovir

fumarato y

tenofovir ala-

fenamida1, 2

Comentarios. 1Es un análogo de los nucleótidos. 2Tienen actividad antihepatitis B. 3Siempre se usan

potenciados con dosis bajas de ritonavir (o cobicistat para el caso del atazanavir o darunavir) con la

excepción de atazanavir que también puede usarse sin potenciar. 4Se potencia con cobicistat o ritonavir.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD

Los inhibidores de la TI análogos de los nucleósidos o nucleótidos precisan incorporar 3 o 2

moléculas de fosfato, respectivamente, para ser activos. Esta transformación metabólica

tiene lugar en el interior de las células diana y es variable según el compuesto, el tipo de

célula y el grado de activación celular. La forma trifosforilada inhibe a la TI y además se

incorporan a la cadena de ADN impidiendo su posterior elongación. Los inhibidores de la

TI no nucleósidos no precisan transformarse para ser activos y bloquean la TI del VIH-1,

pero no la del VIH-2 a través de su unión alostérica al bolsillo no hirofóbico de la TI. Los

IP tampoco precisan transformarse para ser activos y bloquean la proteasa del VIH, lo que

impide que la poliproteína sintetizada por el virus (gag) pueda cortarse por los lugares

adecuados lo cual finalmente da lugar a viriones no viables. Enfuvirtide es un inhibidor

del proceso de fusión virus-célula y maraviroc es capaz de bloquear la unión de la gp120

del VIH con el correceptor CCR5. Raltegravir, elvitegravir y dolutegravir inhiben uno de los

pasos ("strand transfer") del complejo proceso de la integración del ADN proviral del VIH

en el ADN de la célula huésped.

MECANISMO DE RESISTENCIA

Se debe fundamentalmente a la selección de mutantes preexistentes en los genes que codi-

fican la TI, la proteasa, la integrasa o la región HR1 y HR2 de la gp41 para el caso del T20

y regiones de gp120 como V3 para los inhibidores de CCR5. Según el fármaco puede ser

suficiente con una mutación o es necesario acumular varias para que se alcance un nivel

de resistencia fenotípica clínicamente relevante, concepto conocido como barrera genética.

De la misma manera el tiempo en aparecer la mutación desde el momento del fracaso de-

pende del fármaco, concepto que definiría lo que podríamos llamar "robusted" del fármaco

y que junto a su barrera genética definirían la barrera a las resistencias del fármaco. Debido

al elevado grado de replicación viral y a la tasa de errores que comete la TI en la copia del

ERRNVPHGLFRVRUJ

ANTIMICROBIANOS

33

OS

ARN a ADN, las mutaciones espontáneas ocurren con frecuencia bajo presión farmacoló-

gica. Una mala adherencia al tratamiento (o un problema de interacción que condicionen

unos niveles plasmáticos bajos) unido a una baja barrera a las resistencias serán los fac-

tores que determinen una rápida selección de mutantes con resistencias. Los viriones con

ICROBIAN

mutaciones que codifican resistencia tienen, en general, una menor capacidad replicativa

TIM

(fitness) y, para mejorarla, el virus puede desarrollar mutaciones compensatorias. La mejor

AN

estrategia para evitar la selección de resistencias es utilizar una combinación de medica-

mentos capaz de suprimir lo máximo posible la replicación viral y que tengan una barrera a

OS

las resistencias elevada (que se precise acumular varias mutaciones) para el desarrollo de

resistencias. El fracaso virológico a esquemas que contienen antagonistas del correceptor

CCR5 se debe, la mayor parte de las veces, a la selección de poblaciones virales preexis-

RGANISM

tentes con capacidad para utilizar el correceptor alternativo CXCR4 y, en menor medida, a

la selección de virus con mutaciones en el gen de la envoltura con capacidad para unirse al

CROOMI

correceptor CCR5 a pesar de que contenga el bloqueador.

Mutaciones que confieren resistencia. Entre los IP y entre los inhibidores de la TI no

nucleósidos el grado de resistencia cruzada es muy alto (si bien etravirina y darunavir se ca-

ES

racterizan por tener barreras genéticas más altas). En cuanto a los inhibidores de la TI aná-

ROM

logos de nucleósidos, existe también un alto grado de resistencias cruzadas principalmente

ND

en el contexto de la acumulación de mutaciones para análogos de la timidina (TAMs)3.

Existe un alto grado de resistencia cruzada entre raltegravir y elvitegravir. Con dolutegravir

hay un menor grado de resistencia cruzada sólo mediada por la selección de la mutación

148H/R/K junto a otras mutaciones secundarias (I138K, 140S, 154I) y parece que su barrera

genética es superior. Bictegravir es el nuevo inhibidor de la integrasa que, in vitro, ha de-

mostrado tener una mayor actividad que dolutegravir frente a aislados con mutaciones que

incluyen la vía de la 148/H/R/K más otras mutaciones.

IOPROFILAXISIM

Cambios de aminoácidos en la región codificante de la retrotranscriptasa (TI), de

QU

la proteasa y de la gp41 de la envoltura del VIH-1 implicados en resistencia a

fármacos antirretrovirales

Posición

M

K

D

T

K

L

Y

Q

M

L

T

K

AA1

413 654 673

692 703

74 115 1512 1845 2103 2153 2193

AJEROS

Zidovudina3

L

++4, 7

N